Молекулярный переключатель патогенности бактерий: ключ в упаковке ДНК

Учёные впервые выявили молекулярные шаги, которые активируют патогенные гены у бактерий. Исследователи из Национальной лаборатории им. Лоуренса в Беркли (Berkeley Lab) Министерства энергетики США показали, что гистон-подобные белки, связывающиеся с ДНК, влияют на физическое скручивание генетической нити. Суперспирализация хромосомы может запускать экспрессию генов, делающих микроб инвазивным.

Исследование, опубликованное 29 июля в журнале Science Advances, может открыть новые пути для разработки лекарств для предотвращения или лечения бактериальных инфекций.

Как упаковка ДНК включает патогенность

Учёные исследовали, как длинные нити ДНК плотно упаковываются, чтобы поместиться в компактные пространства. У прокариот, к которым относятся бактерии, эту роль выполняют белки HU, аналог гистонов. Хромосомы собираются в нуклеоид.

Проблемы начинаются, когда нормальное скручивание ДНК при упаковке переходит в суперспирализацию.

«Было известно, что суперспирализация ДНК приводит к патогенности у бактерий, но то, как именно бактериальная хромосома конденсируется, организуется и в конечном итоге разделяется, оставалось загадкой более полувека», — говорит ведущий автор исследования Михал Хаммел. — «Мы впервые визуализировали в E. coli, как осуществляется эта упаковка, и также обнаружили, что способ упаковки хромосом белками HU может запускать экспрессию генов. Это новое знание».

Визуализация процесса

Для выяснения молекулярных механизмов потребовалась визуализация белков HU на разных стадиях с использованием двух лучевых линий в Advanced Light Source (Berkeley Lab).

• Линия SIBYLS (под руководством Джона Тейнера) объединила возможности рентгеновской кристаллографии (атомные детали взаимодействия HU с ДНК) и малоуглового рентгеновского рассеяния (SAXS) (показала, как белки HU собираются и влияют на длинные нити ДНК в растворе).
• Для понимания проявлений этого скручивания на клеточном уровне команда использовала рентгеновскую томографию в Национальном центре рентгеновской томографии (NCXT) под руководством Кэролайн Ларабелл.

«Нам потребовалось взаимодействие этих различных методов, чтобы получить общую картину того, как взаимодействия HU с ДНК влияют на бактерии», — добавила Ларабелл.

Расчёты показали, что генетический материал в патогенном штамме E. coli упакован настолько плотно, что занимает менее половины объёма по сравнению с его немутантным аналогом.

Новый механизм и мишень для терапии

Ранее считалось, что фермент топоизомераза является основным драйвером скручивания ДНК у бактерий. Новое исследование показывает, что независимо от топоизомеразы, изменение сборки белков HU было достаточно, чтобы вызвать изменения в скручивании ДНК на разных стадиях роста бактерий.

«Примечательно в белках HU как триггере экспрессии генов то, что это происходит быстро», — сказал Хаммел. — «Это имеет смысл как механизм выживания для бактерий, которым необходимо быстро адаптироваться к разным средам».

Результаты исследования ставят вопрос: если патогенность можно включить, можно ли её и выключить?

«Мы, безусловно, ожидаем ответить на этот вопрос в будущих исследованиях», — сказал Хаммел. — «Эти взаимодействия HU могут быть привлекательной мишенью для лекарств, контролирующих патогенез, не только бактерий, но и других микробов со схожей генетической структурой».