Учёные раскрыли механизм действия антибиотиков, нацеленных на бактериальную РНК-полимеразу
Группа исследователей из Гонконгского университета науки и технологий (HKUST) раскрыла механизм расплавления ДНК для начала транскрипции бактериальных генов и то, как один класс антибиотиков ингибирует этот процесс — ключевой для уничтожения бактерий. Это открытие даёт важную информацию для разработки новых антибиотиков против бактерий с антимикробной резистентностью.
Транскрипция — жизненно важный процесс в бактериальной клетке, при котором генетическая информация из ДНК переносится в РНК для последующего синтеза белков. Бактериальная РНК-полимераза, ключевой фермент транскрипции, должна захватить ДНК и разделить её двойную спираль на одноцепочечную, чтобы считать генетическую информацию. Этот процесс, называемый расплавлением ДНК, облегчается за счёт открытия и закрытия «загрузочных ворот» РНК-полимеразы. Эти ворота содержат два гибких «клешневидных» домена (зажим, clamp, и β-долю, β-lobe). Однако для разработки ингибиторов этого процесса требовалось более детальное понимание его динамики.
Исследовательская группа под руководством профессора Сюйхуэй Хуанга обнаружила механизм работы антибиотика Миксопиронина. Он связывается с частично закрытой формой гибкого домена-зажима. Это связывание уменьшает способность «ворот» закрываться, что в итоге ингибирует расплавление ДНК, критически важное для выживания бактерии.
Более того, команда впервые обнаружила ключевую роль β-доли в процессе загрузки ДНК во внутреннюю щель РНК-полимеразы. Оказалось, что открытия одной β-доли достаточно для размещения двойной спирали ДНК без открытия зажима. Эта ранее неизвестная роль открывает возможности для разработки новых антибиотиков, нацеленных именно на β-долю.
«Мы показали, что антибиотик, нацеленный на движение этих "клешней", является перспективным кандидатом в лекарства. Что ещё более интересно, мы обнаружили новую критическую роль β-доли, которая может служить новой мишенью», — сказал профессор Хуанг.
Это исследование стало возможным благодаря недавно разработанной в лаборатории профессора Хуанга квази-марковской модели состояния (qMSM), построенной на основе масштабного молекулярного моделирования. Этот метод позволяет предсказывать динамику «загрузочных ворот» РНК-полимеразы с атомарным разрешением на миллисекундных (10-3 секунды) временных масштабах.