Структурная карта бактериальных токсинов открывает путь к новым противомикробным препаратам

Бактерия Pseudomonas aeruginosa может вызывать серьёзные и трудно поддающиеся лечению инфекции. Процесс заражения включает активацию токсичных веществ бактерии с помощью общего белка наших клеток. Исследователи из Каролинского института (Швеция) показали, как это происходит, и что активацию можно остановить с помощью лекарственных молекул. Результаты опубликованы в Nature Communications.

Инфекции, вызываемые P. aeruginosa, — частая проблема в больницах. Устойчивые к антибиотикам штаммы бактерии могут вызывать опасные для жизни инфекции у пациентов со сниженным иммунитетом или обширными ранами. Бактерия также поражает дыхательные пути, что делает особенно уязвимыми людей с нарушениями дыхания, например, при муковисцидозе.

Чтобы найти новые способы лечения, исследователи из Каролинского института, Университета Умео и Йельского университета определили трёхмерную структуру двух токсичных белков, которые бактерия использует для запуска инфекционного процесса.

Защита человеческим белком

Исследователи определили структуру этих токсинов, называемых ExoS и ExoT, вместе с человеческим белком 14-3-3, который, как известно, необходим для активации токсинов.

Ранее о структуре одного из токсинов (ExoS) и его связывании с человеческим белком было известно мало. Не было ясно, как этот контакт вызывает токсические эффекты бактерии.

Команда обнаружила большую гидрофобную контактную поверхность между человеческим белком и бактериальными токсинами и показала, что если эта поверхность не защищена белком, токсины образуют неактивные кластеры в водорастворимой среде клетки. Другими словами, белок действует как защитный "шаперон", делая бактериальные токсины активными.

Шаг к новым противомикробным препаратам

Эта вновь идентифицированная контактная поверхность представляет собой возможную мишень для лекарственных молекул. В исследовании были обнаружены две небольшие органические молекулы, которые могут предотвращать взаимодействие бактериальных токсинов с человеческим белком. Также показано, что при введении этих молекул токсины теряют свою активность. Эффект слабый, но, по мнению исследователей, результаты доказывают работоспособность принципа.

Ранее известный контакт между бактериальными токсинами и человеческим белком происходит в области, где связываются многие другие белки клетки. Воздействие на этот регион лекарственными молекулами, вероятно, вызвало бы серьёзные побочные эффекты. Вновь обнаруженная поверхность может оказаться более специфичной мишенью.

"Наше исследование показывает, что можно блокировать активность токсина с помощью лекарственных молекул через интерфейс, с которым, как было показано, не взаимодействуют другие белки", — говорит главный исследователь Хервиг Шюлер, доцент структурной биологии Департамента бионаук и питания Каролинского института.