Архитектура связанных с раком белковых комплексов BAF: ключ к пониманию болезни
В 2013 году было обнаружено, что около 20% всех случаев рака у человека связаны с мутациями в группе белков BAF. Этот комплекс также ассоциирован с нарушениями интеллектуального развития и расстройствами аутистического спектра. Однако структура этих комплексов и их роль в развитии болезней долгое время оставались малоизученными.
Теперь группа исследователей под руководством Сигалль Кадоч из Broad Institute представила детальную схему того, как отдельные части этого ключевого белкового комплекса соединяются вместе. Это открытие может стать основой для новых достижений в разработке лекарств.
"Эта работа преодолевает серьезное препятствие для понимания механизмов действия болезнетворных мутаций, а также для усилий по разработке лекарств", — отметила старший автор работы Кадоч.
В статье, опубликованной в журнале Cell, авторы проливают новый свет на структуру и организацию комплексов BAF. Знание структуры белка является ключевым для понимания его функции.
Комплексы BAF контролируют архитектуру хроматина — упаковочной структуры из ДНК и белков внутри ядра клетки — и регулируют активность генов. BAF был впервые обнаружен в дрожжах, затем у плодовой мушки, а позже и у млекопитающих.
В новом исследовании группа Кадоч определила, как различные белковые компоненты комплекса BAF связываются вместе, формируя три различных комплекса внутри клетки.
"Если бы вам пришлось собирать мебель из IKEA, вам понадобилась бы инструкция по порядку сборки вместе с отдельными деталями, — пояснила Кадоч. — Впервые мы предоставляем эту инструкцию, или дорожную карту, и перечисляем отдельные единицы, которые организуются для построения комплексов BAF".
Помимо раскрытия архитектуры, исследователи также смогли продемонстрировать биохимические эффекты целого ряда вызывающих заболевания мутаций, связанных с этим комплексом.
"Структурные ошибки в отдельных белках, составляющих BAF, могут мешать сборке комплекса и, следовательно, нормальной экспрессии генов, что приводит к болезни", — сказал ведущий автор работы Назар Машталир.
Команда надеется, что результаты этого исследования помогут охарактеризовать большое количество болезнетворных мутаций и направят терапевтические усилия в этой области.