Исследование раскрывает, как определённые белки собираются сразу после синтеза

Белки, основа клеточной функции, часто собираются в "комплексы" для выполнения своих задач. Исследование Университета Женевы (UNIGE) и Института Вейцмана в сотрудничестве с Технионом показывает, почему эта сборка часто начинается в самом процессе синтеза или "рождения" белка.

Эти ранние взаимодействия затрагивают белки, стабильность которых зависит от их ассоциации. Их можно сравнить с парой, где каждый партнёр поддерживает другого. Эта модель открывает путь к новым стратегиям понимания и исправления ошибок сборки, часто связанных с патологиями, включая нейродегенеративные расстройства и некоторые виды рака. Результаты опубликованы в журнале Cell.

Белки — это крупные молекулы, состоящие из цепочки аминокислот. Их производит рибосома — клеточная "машина", считывающая инструкции из матричных РНК. После формирования белка взаимодействия между аминокислотами заставляют цепь сворачиваться и принимать специфическую структуру. Хотя некоторые белки функционируют независимо, многим необходимо собраться со специфическими партнёрами в комплексы.

Формирование этих комплексов — деликатный процесс. Если белки не находят своих партнёров или сворачиваются неправильно, это может привести к клеточной дисфункции и патологиям, таким как болезнь Альцгеймера или некоторые виды рака. До недавнего времени учёные полагали, что белки формируют комплексы только после полного синтеза (посттрансляционная сборка).

Однако недавнее исследование выявило, что сборка между зарождающимися белками — ко-трансляционная сборка — широко распространена. Это исследование идентифицировало тысячи вовлечённых белков, но не определило конкретные пары белков или молекулярные сигнатуры, лежащие в основе этого раннего распознавания.

Тысячи структур белков проанализированы

Группа под руководством Эммануэля Леви, профессора факультета естественных наук UNIGE — ранее профессора Института Вейцмана — в сотрудничестве с группой Аялы Шибер из Техниона, сосредоточилась на фундаментальных принципах, управляющих самоорганизацией белков. Учёные стремятся выявить общие правила сборки белков.

Для этого исследования команда проанализировала список белков, участвующих в ко-трансляционной сборке. Сравнив их структуры со структурами белков, собирающихся после трансляции, они смогли установить фундаментальные различия между этими двумя механизмами.

"Наш биоинформатический анализ показал, что белки, взаимодействующие со своими партнёрами ещё во время синтеза, как правило, нестабильны в изоляции. Эти белки зависят от своих партнёров, и если они его не находят, то принимают неправильную форму и деградируют", — объясняет Саурав Маллик, исследователь из Института Вейцмана и соавтор исследования.

Предиктивная модель

"Используя этот подход, мы разработали модель на основе большого корпуса структурных данных, используя как экспериментально определённые структуры, так и структуры, предсказанные искусственным интеллектом AlphaFold. Наша модель использовала структурные свойства комплекса, чтобы предсказать, ассоциируется ли он ко- или посттрансляционно", — добавляют Йоханнес Венезиан и Арсений Лобов, соавторы исследования. Учёные обнаружили, что сайты связывания в этих белках обнажаются рано, что позволяет им взаимодействовать с партнёром вскоре после выхода из рибосомы.

Эти предсказания были подтверждены с использованием экспериментальных данных, сфокусированных на нескольких белках. "Эти результаты открывают путь к лучшему пониманию сборки белков внутри клеток и подчёркивают глобальное влияние структуры белка на регуляцию его синтеза", — говорит Леви.

Многие заболевания, включая нейродегенеративные расстройства и некоторые виды рака, связаны с неправильно свёрнутыми белками или дефектными комплексами. Понимая правила ко-трансляционной сборки, учёные смогут разработать стратегии для предотвращения этих ошибок и создания новых терапевтических подходов для их исправления.