Как антибиотики распространяют устойчивость

Бактерии могут стать нечувствительными к антибиотикам, захватывая гены устойчивости из окружающей среды. К сожалению для пациентов, стрессовый ответ, вызванный антибиотиками, активирует у микроорганизмов компетентность — способность поглощать и интегрировать чужеродную ДНК. Микробиологи из Университета Гронингена (UG) и Университета Лозанны описали новый механизм, с помощью которого Streptococcus pneumoniae может стать компетентным, и почему биоплёнки могут быть важны в этом процессе. Их результаты были опубликованы в Cell Reports 27 ноября.

Аспирант UG Джелле Слагер впервые описал механизм компетентности четыре года назад. Затем его коллега Арнау Доменек из лаборатории Веенинга в Университете Лозанны, первый автор статьи в Cell Reports, провёл скрининг большого количества клинически значимых веществ на их способность индуцировать компетентность. Выделились два препарата: азтреонам и клавулановая кислота, оба используются для борьбы с инфекциями. «Но при ближайшем рассмотрении они не влияли на компетентность через известный механизм, — говорит Слагер. — Поэтому мы исследовали, что происходит».

Деление клеток

Компетентность индуцируется высвобождением пептида, стимулирующего компетентность (CSP). Клетки секретируют этот пептид при стрессе, например, при воздействии определённых антибиотиков. Только когда концентрация CSP вокруг них достигает определённого порога, клетки становятся компетентными. «Это процесс, называемый чувством кворума, который запускает ответ, как только затронуто достаточно клеток». Поскольку CSP секретируется в окружающую среду, все клетки становятся компетентными более или менее одновременно.

Однако с клетками Streptococcus pneumoniae в этом исследовании происходило нечто иное. Слагер поясняет: «При делении эти клетки обычно образуют пары «мать-дочь». Но в ответ на эти два препарата они начинают формировать более длинные цепочки, поскольку механизм деления клеток нарушается лекарствами. Когда клетки в этих цепочках секретируют CSP, локальная концентрация становится выше, чем у свободно плавающих в среде пар клеток. Это означает, что локальный порог для чувства кворума будет достигнут раньше для клеток в этих цепочках.

Биоплёнка

Слагер говорит: «Благодаря этому механизму группы клеток становятся компетентными в разное время. Таким образом, вместо синхронизированного «импульса» компетентности во всех клетках, который мы обычно наблюдаем, мы теперь имеем компетентные клетки, присутствующие в течение более длительного периода времени». Интересный аспект этого открытия заключается в том, что бактериальные клетки в организме не свободно плавают, как в этих лабораторных экспериментах, а обычно находятся в составе биоплёнки. Бактерии производят эти биоплёнки, выделяя липкие молекулы, которые, например, обеспечивают им защиту от иммунной системы.

«В этих биоплёнках клетки упакованы гораздо плотнее, а значит, компетентность, вероятно, регулируется локальным чувством кворума, как и в наших экспериментах, — говорит Слагер. — Более того, как недавно было обнаружено, ген, стимулирующий образование биоплёнки, активируется вместе с другими генами, индуцируемыми компетентностью». Первый вывод этого исследования заключается в том, что стандартные лабораторные эксперименты со свободно плавающими бактериями в колбах с питательной средой отличаются от клинической ситуации, где они растут в биоплёнке. Кроме того, препараты, вызывающие образование цепочек, такие как использованные в этом исследовании азтреонам и клавулановая кислота, тем самым будут увеличивать распространение генов устойчивости к антибиотикам.

Будет ли это иметь клинические последствия? Не напрямую, говорит Слагер. «Это исследование в первую очередь увеличивает наши фундаментальные знания о распространении генов устойчивости к антибиотикам. И оно рассказывает нам больше о том, как клетки общаются посредством чувства кворума. Но, возможно, в долгосрочной перспективе эти знания можно будет использовать для нарушения этого общения и, возможно, снижения развития устойчивости».