Бактерии без связи: как нарушить координацию и экспрессию генов вирулентности
Новое исследование раскрывает стратегию для нарушения способности бактерий общаться и координированно экспрессировать факторы вирулентности. Работа, опубликованная Cell Press в выпуске журнала Molecular Cell от 22 апреля, может привести к разработке новых антибактериальных терапевтических средств.
Бактерии используют процесс «чувства кворума» для синхронизации группового поведения, способствующего патогенезу. В ходе этого процесса бактерии общаются друг с другом с помощью химических сигналов — аутоиндукторов. По мере роста популяции увеличивается и концентрация аутоиндукторов. Взаимодействия между аутоиндукторами и их рецепторами контролируют экспрессию генов и лежат в основе скоординированного поведения внутри клеточных популяций.
«Чувство кворума контролирует экспрессию факторов вирулентности у многих клинически значимых патогенов, поэтому антагонисты чувства кворума, предотвращающие активацию генов вирулентности, предлагают потенциальный путь к новым антибактериальным терапевтическим средствам», — объясняет старший автор исследования доктор Фредерик М. Хьюсон из Принстонского университета.
Многие патогенные бактерии, включая Chromobacterium violaceum, используют ДНК-связывающие белки семейства LuxR в качестве рецепторов чувства кворума. В отсутствие аутоиндуктора белки LuxR нестабильны. Однако, когда аутоиндуктор связывается с LuxR, он образует стабильный комплекс, активирующий гены вирулентности.
Используя комплекс методов — от генетики до рентгеновской кристаллографии, — исследователи обнаружили, что белок типа LuxR, CviR, эффективно блокируется соединениями, которые связываются вместо эндогенного аутоиндуктора. В отличие от аутоиндуктора, антагонисты заставляли CviR принимать неактивную «закрытую» конформацию, неспособную связываться с ДНК.
Результаты дают представление о механизмах успешного антагонизма чувства кворума и могут направить разработку новых антибактериальных средств, направленных на вмешательство в бактериальную коммуникацию.
«Мы продемонстрировали одну успешную стратегию инактивации рецепторов чувства кворума с помощью небольших лекарственно-подобных молекул. Малые молекулы, функционирующие аналогично изученным нами антагонистам, могут быть широко полезны для ингибирования других рецепторов типа LuxR», — заключает доктор Хьюсон.