Структура амилоидного белка дает ключ к причине редкого заболевания

Исследователи из UAB с помощью криоэлектронной микроскопии высокого разрешения (cryo-EM) определили структуру амилоидных фибрилл, образуемых белком hnRNPDL-2, который связан с поясно-конечностной мышечной дистрофией типа 3 (LGMD D3). Они пришли к выводу, что причиной заболевания, вероятно, является неспособность белка формировать амилоидные фибриллы, а не его агрегация. Это первая структура амилоида, определенная с высоким разрешением испанской исследовательской группой.

Исследование, опубликованное в Nature Communications, открывает путь к поиску молекул, стабилизирующих или облегчающих образование амилоида, и позволяет изучать другие функциональные амилоиды и их мутации с помощью той же техники.

LGMD D3 — редкое заболевание, вызывающее прогрессирующую мышечную слабость из-за точечных мутаций в белке hnRNPDL-2. Этот малоизученный белок из семейства рибонуклеопротеинов (RNP) способен собираться в функциональные амилоидные структуры. Амилоиды — это очень стабильные и структурированные фибриллы (белковые агрегаты), часто ассоциированные с болезнями вроде Паркинсона и Альцгеймера, но также используемые организмами для функциональных целей.

Архитектура и активность фибрилл hnRNPDL-2 указывают на то, что это стабильные, нетоксичные амилоидные волокна, связывающие нуклеиновые кислоты в агрегированном состоянии. Результаты предполагают, что LGMD D3 может быть болезнью потери функции белка: патологию вызывает неспособность сформировать описанные амилоидные структуры.

"Наше исследование ставит под сомнение гипотезу, что причиной болезни является агрегация этого белка, и предполагает, что патологию вызывает неспособность сформировать фибриллярную структуру, отобранную эволюцией для связывания нуклеиновых кислот", — говорит Сальвадор Вентура, руководивший исследованием.

Определенная структура отличается от других патологических амилоидных белков высокогидрофильным ядром, включающим аминокислоту, связанную с LGMD D3. В данном случае образование амилоида не токсично, а необходимо для функции белка.

Это меняет представление о происхождении болезни и подходе к лечению. Ранее поиск терапии был направлен на антиагрегантные молекулы. Теперь же наиболее подходящими могут быть молекулы, стабилизирующие эту структуру или облегчающие ее образование.

Исследование подчеркивает возможности cryo-EM для изучения функции RNP и причин их связи с заболеваниями. Целью группы теперь является определение фибриллярных состояний других функциональных амилоидов и изучение эффекта мутаций. Развитие этой технологии в UAB позволит использовать недавно установленную платформу cryo-EM в синхротроне Alba.