Учёные открыли новый способ утилизации клетками неправильно свёрнутых белков

При синтезе белков в клетке могут возникать ошибки, приводящие к их неправильному сворачиванию (мисфолдингу). Такие белки не приобретают необходимую для функции 3D-структуру. Для дефектных секретируемых и трансмембранных белков обычно запускаются механизмы безопасности: они транспортируются из места синтеза — эндоплазматического ретикулума (ЭР) — в цитозоль, где разрушаются протеасомой.

Многие белки в клетке гликозилированы, то есть к ним присоединены химические группы углеводов (гликаны). Ранее предполагалось, что для деградации неправильно свёрнутых гликопротеинов фермент N-гликаназа 1 (NGLY1) удаляет их N-гликановые группы уже в цитозоле, облегчая последующее разрушение протеасомой.

Новое исследование на моделях плодовой мушки и мыши показало, что для ключевого сигнального белка BMP4 удаление N-гликанов ферментом NGLY1 происходит не после, а до полного переноса неправильно свёрнутой молекулы из ЭР в цитозоль и является необходимым условием для самого этого переноса.

Ключевое открытие

• Учёные обнаружили, что NGLY1 необходим для активности лиганда BMP4 как у дрозофил, так и у млекопитающих.
• Если NGLY1 не удаляет гликаны с дефектного BMP4, эти молекулы не переносятся в цитозоль и накапливаются в ЭР.
• NGLY1 рекрутируется к мембране ЭР через взаимодействие с белком VCP. Мутации, нарушающие это взаимодействие (но не ферментативную активность NGLY1), приводят к накоплению неправильно свёрнутого BMP4 в ЭР и индукции стресса ЭР.
• Ингибирование протеасомной функции приводило к накоплению дегликозилированного BMP4 в клетке, но не нарушало сигнализацию BMP4. Это указывает, что критическая роль NGLY1 — помочь удалить дефектные молекулы BMP4 из ЭР, а не обеспечить их последующую деградацию.

Новая модель и значение для медицины

Исследователи предлагают новую модель: накопление неправильно свёрнутого BMP4 в ЭР запускает рекрутирование NGLY1 к ЭР. NGLY1, ассоциированный с ЭР, удаляет гликаны с дефектных молекул, что способствует их переносу в цитозоль. Это, в свою очередь, позволяет правильно свёрнутым молекулам BMP4 покинуть ЭР и выполнять свою сигнальную функцию во внеклеточном пространстве.

Это открытие важно для понимания NGLY1-дефицита — редкого наследственного заболевания, вызванного мутациями в гене NGLY1:

• Ранее единственным известным биологически значимым мишенью NGLY1 у животных был фактор транскрипции NFE2L1.
• BMP4 становится второй идентифицированной критической мишенью.
• Обнаружено разделение функций NGLY1: только молекулы, рекрутированные к ЭР, могут дегликозилировать BMP4, в то время как цитозольный NGLY1 способен обрабатывать NFE2L1.
• Мутации, нарушающие рекрутирование NGLY1 к ЭР (например, через потерю связывания с VCP), могут вызывать часть симптомов NGLY1-дефицита у пациентов, даже если ферментативная активность сохранена.

Открытие новой прямой мишени NGLY1, играющей широкую роль в биологии млекопитающих (BMP4 участвует в развитии и implicated в некоторых раках, например, яичников и пищевода), может помочь объяснить мультисистемный характер NGLY1-дефицита и потенциально указать пути к терапии.