ДНК сворачивается в петли с помощью молекулярного мотора

Новое исследование механизма сворачивания ДНК в петли изменило представления об организации генома в клетках. Учёные из Института молекулярной патологии (IMP) в Вене разрешили давний научный спор, впервые продемонстрировав, как это происходит.

Чтобы упаковать примерно два метра ДНК в ядро, клетке нужно поместить 80-километровую нить в сферу размером с футбольный мяч. Ещё в 1882 году немецкий биолог Вальтер Флемминг увидел в микроскоп петли ДНК в ядре яйцеклетки, напоминавшие щётки для чистки газовых фонарей, и назвал их «ламповыми щётками». Однако понять их функцию и механизм образования удалось лишь недавно.

В работе, опубликованной в журнале Science, исследователи из лаборатории Яна-Михаэля Петерса в IMP впервые показали, что специальная молекулярная машина активно и целенаправленно сворачивает ДНК путём «экструзии петель» (loop extrusion). Этот процесс имеет фундаментальное значение:

• Петли ДНК позволяют удалённым участкам молекулы сближаться и взаимодействовать, что важно для регуляции генов.
• Сворачивание также необходимо для способности иммунных клеток производить разнообразные антитела.

Ключевую роль в этом процессе играет белковый комплекс когезин (cohesin). Ранее его считали статичным «карабином», который просто скрепляет сестринские хроматиды. Однако новая работа доказывает, что когезин — это молекулярный мотор, активно формирующий петли ДНК.

Старший постдок Иэн Дэвидсон и его коллеги смогли реконструировать функцию когезина в упрощённой системе in vitro. Они наблюдали, как отдельные молекулы когезина быстро «выдавливают» (экструдируют) из отдельных фрагментов ДНК петли, как и предполагала гипотеза экструзии петель.

Основные выводы исследования:

• Геном — высокодинамичная, а не статичная структура.
• Сворачивание ДНК — активно регулируемый процесс, в ходе которого множество петель постоянно движутся.
• Процесс опосредован когезином, который является молекулярным мотором.
• Когезин не просто образует кольцо вокруг ДНК, а динамично связывается с ней в нескольких точках, чтобы её сложить.

«Это настоящая смена парадигмы. В моей научной жизни мало открытий были столь же далеко идущими, как это», — говорит директор IMP Ян-Михаэль Петерс.

Исследователи также показали, что белковый комплекс NIPBL-MAU2 необходим для моторной функции когезина, а не только для его «загрузки» на ДНК, как считалось ранее.

Следующая важная задача — выяснить, как именно когезин связывается с ДНК и перемещает её, формируя петли, и как этот процесс контролируется. Понимание этого механизма может помочь разобраться в причинах некоторых человеческих заболеваний, вызванных мутациями в комплексе когезина.

Статья «DNA loop extrusion by human cohesin» за авторством I.F. Davidson et al. была опубликована в Science 21 ноября 2019 года.