Исследователи определили простые правила сворачивания генома

Международная группа учёных под совместным руководством Джоба Деккера из Медицинской школы UMass Chan определила правила, по которым клетки сворачивают ДНК в плотно упакованные, классические X-образные хромосомы, формирующиеся во время митоза. Это обеспечивает точную передачу генетической информации между клетками при делении.

Результаты, опубликованные в журнале Science, проливают свет на базовые биологические функции митоза на микрометровом масштабе. Понимание этого процесса может дать важные новые данные о наследственности, стабильности и репарации ДНК, а также о генетических мутациях, ведущих к таким заболеваниям, как рак.

Исследование совместно возглавляли Уильям К. Эрншоу из Университета Эдинбурга, Леонид А. Мирный из MIT и Антон Голобородько из Института молекулярной биотехнологии в Вене.

Внутри каждой X-образной хромосомы находятся пары сестринских молекул ДНК — хроматид, идентичных половинок хромосомы, созданных при копировании ДНК для подготовки к делению. Хроматиды, соединённые в центромере, имеют длину в несколько сантиметров, но клетка уплотняет их до длины всего в несколько микрон. Как клетка сворачивает эти нити ДНК в плотные структуры, оставалось загадкой более 150 лет.

Работы последних 40 лет показали, что внутри каждой хроматиды ДНК свернута в виде серии петель, а две сестринские хроматиды соединены друг с другом по всей длине. Эти петли ДНК создаются в клетке молекулярными машинами — когезинами и конденсинами, которые связывают ДНК и быстро «выдавливают» петли хроматина.

Используя комбинацию методов геномного анализа (включая Hi-C для изучения трёхмерной организации геномов), высокоразрешающей микроскопии, протеомики и полимерного моделирования, учёные нашли ответ.

Ключевые открытия:

• Во время митоза одновременно действуют четыре типа петлеэкструдирующих машин: два типа когезинов и два типа конденсинов.
• В интерфазе первый тип когезинов создаёт петли по всему геному.
• При вступлении в митоз начинает работать конденсин. Когда он сталкивается с когезином первого типа, он удаляет его с хромосомы и продолжает создавать петли.
• Второй тип когезинов удерживает сестринские хроматиды вместе примерно раз в миллион пар оснований. При встрече с ним конденсин просто «перешагивает» через него и продолжает работу. В результате хроматиды остаются соединёнными в вершинах петель, созданных конденсином.
• Когда два конденсина сталкиваются друг с другом, они просто останавливаются и удерживают позицию. В итоге каждая хроматида складывается как последовательный массив петель.

Исследователи обнаружили, что эти машины экструдируют петли, двигаясь по хромосомам с чрезвычайно высокой скоростью 2–3 килобазы в секунду, и определили простой набор приоритетов, который регулирует разрешение столкновений между этими быстро движущимися машинами.