Белковый комплекс регулирует теломеразу для защиты хромосом
Новое исследование Weill Cornell Medicine раскрывает, как клетки поддерживают концевые участки хромосом (теломеры) при делении — ключевой процесс для здоровья клеток. На примере дрожжей ученые показали взаимодействие белков, которое объясняет, как фермент теломераза строго регулируется, чтобы предотвратить неконтролируемое деление или преждевременное старение клеток.
Доклиническое исследование, опубликованное 17 апреля в Nucleic Acids Research, приближает нас к пониманию механизмов старения и рака.
Перед делением клетки реплицируют двуцепочечную ДНК каждой хромосомы. Репликация идет хорошо, пока механизм не доходит до теломер — концевых участков, защищающих генетический материал. Теломеры обычно укорачиваются со старением. Здесь вступает теломераза, создающая одноцепочечный "выступ" ДНК, где одна цепь длиннее другой.
Клетка использует процесс достройки (fill-in synthesis), чтобы завершить более короткую цепь. Если это происходит неправильно, репарационные ферменты могут принять структуру за разрыв, что может привести к гибели клетки.
Исследователи сосредоточились на белковом комплексе CST и комплексе ДНК-полимеразы α/праймазы (PP), важных для поддержания теломер.
«Мы обнаружили, что ДНК-полимераза α рекрутируется к концам хромосом и формирует комплекс с CST. Это одновременно регулирует активность теломеразы и защищает концы хромосом от повреждающих репарационных процессов», — сказал старший автор доктор Нил Лу.
Важность контактов
В более ранней работе команда доктора Лу очистила белки CST и PP из дрожжей Candida glabrata и показала, что CST стимулирует активность полимеразы α in vitro. Но как именно белки взаимодействуют, было загадкой.
Когда была опубликована структура человеческого комплекса CST с PP, исследователи с коллегами из Испанского национального онкологического центра вычислительно показали, что дрожжевые белковые комплексы формируют сходную структуру.
Затем ученые внесли мутации, нарушающие взаимодействие CST-PP, чтобы увидеть последствия. Они наблюдали два разных исхода у дрожжей с нарушенным взаимодействием:
- У одних мутантов теломеры удлинялись без повреждения ДНК. Данные указывают, что рекрутирование комплекса CST-PP — критический шаг для прекращения активности теломеразы.
- У других мутантов клетки росли медленно, а теломеры имели серьезные аномалии: одни были длинными, другие короткими, и накапливались одноцепочечные выступы ДНК.
«Мы считаем, что при нарушении комплекса CST-PP теломеры становятся доступными для факторов репарации ДНК, что вызывает множество различных проблем», — объяснил доктор Лу.
Доктор Ю добавила: «Наше исследование впервые предоставило in vivo доказательства, что PP не только синтезирует ДНК на теломерах, но и защищает их».
Потенциальная терапевтическая мишень
Новые данные могут помочь понять расстройства теломерной биологии, например, синдром Коатс плюс, при котором пациенты стареют преждевременно. У таких пациентов теломеры короче ожидаемого для их возраста, и у некоторых есть мутации в CST, которые, по мнению доктора Лу, могут нарушать взаимодействие CST-PP.
«Мутации, повышающие активность теломеразы, распространены во всех типах рака. Чтобы бесконечно пролиферировать, раковым клеткам нужно активировать теломеразу для удлинения коротких теломер», — сказал доктор Лу.
Таким образом, воздействие на активность белков CST с помощью лекарств могло бы ингибировать рост раковых клеток, изменяя длину или статус защиты теломер. Таргетирование белков CST также могло бы помочь пациентам преодолеть резистентность к некоторым противораковым препаратам.