Учёные открыли репарацию ДНК человека через ядерную метаморфозу
Исследователи из Университета Торонто открыли механизм репарации ДНК, который углубляет понимание того, как человеческие клетки остаются здоровыми. Это открытие может привести к новым методам лечения рака и преждевременного старения.
Исследование, опубликованное в журнале Nature Structural and Molecular Biology, также проливает свет на механизм действия некоторых существующих химиотерапевтических препаратов.
Новый механизм был обнаружен в человеческих клетках. Когда ДНК внутри ядра клетки повреждается, в цитоплазме вокруг ядра формируется специфическая сеть микротрубочек. Она давит на ядерную оболочку, что приводит к образованию крошечных трубочек (тубул). Эти тубулы проникают в ядро и "захватывают" большинство двунитевых разрывов ДНК.
Ключевые регуляторы этого процесса — ферменты киназы ответа на повреждение ДНК и тубулин-ацетилтрансфераза. Они способствуют формированию тубул. Ферменты наносят химическую метку на определённую часть микротрубочек, что заставляет их рекрутировать моторные белки и давить на ядерную оболочку. В результате ремонтные белковые комплексы проталкивают оболочку глубоко в ядро, создавая "мостики" к разрывам ДНК.
Значение для онкологии
Нормальные клетки используют тубулы ядерной оболочки для репарации ДНК, но раковым клеткам они, по-видимому, нужны больше. Анализ данных более чем 8500 пациентов с различными видами рака показал эту потребность для нескольких типов рака, включая тройной негативный рак молочной железы (TNBC).
В агрессивном TNBC наблюдается повышенный уровень тубул, вероятно, из-за большего количества повреждений ДНК. Когда исследователи "выключили" гены, необходимые для контроля тубул, раковые клетки потеряли способность формировать опухоли.
Связь с существующими лекарствами
Один из классов препаратов для лечения TNBC — ингибиторы PARP. Исследование показало, что способность этих препаратов вызывать несовместимые сшивки концов ДНК зависит от тубул. При меньшем количестве тубул раковые клетки становятся более устойчивыми к ингибиторам PARP.
Связь с преждевременным старением
Открытие также актуально для таких состояний, как прогерия (синдром Хатчинсона-Гилфорда). Прогерия связана с мутациями в гене, кодирующем ламин А. Команда обнаружила, что экспрессия мутантного ламина А достаточна для индукции тубул, а повреждающие ДНК агенты дополнительно усиливают этот процесс. Предполагается, что в случае прогерии репарация ДНК может быть нарушена из-за наличия слишком большого количества или плохо регулируемых тубул.