Ученые выяснили механизм распознавания субстрата и протонной связи белка-транспортера VMAT2

Везикулярный моноаминовый транспортер 2 (VMAT2) — единственный белок-транспортер в центральной нервной системе, опосредующий накопление моноаминовых нейромедиаторов. Он играет критическую роль в передаче нервных импульсов и нейропротекции.

Механизмы, с помощью которых VMAT2 распознает и транспортирует несколько структурно различных моноаминовых нейромедиаторов и индуктор болезни Паркинсона MPP⁺, оставались неясными. Молекулярный механизм протон-сопряженного транспорта субстрата также требовал изучения.

В исследовании, опубликованном в Cell Research 22 мая, группа под руководством профессора Чжао Янь из Института биофизики Китайской академии наук (CAS) в сотрудничестве с профессором Цзян Даохуа из Института физики CAS, сообщила о:

• Апо-структуре человеческого VMAT2 (hVMAT2) при низком pH.
• Комплексных структурах в везикул-обращенной конформации, связанных с дофамином, норадреналином, гистамином и нейротоксином MPP⁺.
• Комплексной структуре в цитозол-обращенной конформации, связанной с норадреналином.

Эти структуры раскрывают структурную основу распознавания субстрата VMAT2 и уточняют молекулярный механизм протон-сопряженного транспорта.

Ключевые выводы:

• Распознавание субстратов: Несмотря на разную структуру норадреналина, дофамина, серотонина и MPP⁺, все они связываются в сходных позициях на VMAT2. Однако тонкие различия в функциональных группах субстратов приводят к значительным различиям в их взаимодействии и режиме связывания с белком, что объясняет эффективное распознавание разных молекул.
• Конформационные изменения: Структуры норадреналина, связанного с VMAT2 в разных конформациях (обращенных к цитозолю и везикуле), показали, что субстрат-связывающий карман остается относительно стабильным при значительных конформационных изменениях белка. Этот "умный" переход важен для функции VMAT2.
• Протонный механизм: Анализ структур VMAT2 при разном pH подтвердил, что аминокислота D33 может быть еще одним ключевым сайтом протонирования.

Работа предлагает молекулярную модель конформационных изменений VMAT2 и уточняет специфический механизм протон-сопряженного транспорта субстрата.

Эти результаты важны для понимания режима транспорта VMAT2, обогащают знания о транспорте субстратов в суперсемействе major facilitator и закладывают основу для разработки и оптимизации лекарств.