Новое тройное сочетание препаратов эффективно против устойчивых к антибиотикам бактерий

Ученые из Института Инеос в Оксфорде (IOI) обнаружили новую потенциальную комбинированную терапию для борьбы с устойчивостью к противомикробным препаратам (AMR), нацелившись на два ключевых бактериальных фермента, участвующих в резистентности. Исследование опубликовано в журнале Engineering.

Меропенем — критически важный антибиотик, используемый для лечения серьезных инфекций, таких как сепсис, когда другие препараты неэффективны. Однако его действенность снижается из-за AMR.

Одна из эффективных стратегий восстановления активности антибиотика — комбинированная терапия для противодействия механизмам устойчивости бактерий. Такое лечение включает антибиотик и ингибитор. Ингибитор предотвращает разрушение антибиотика бактериальными ферментами, такими как металло-β-лактамазы (MBL) и серин-β-лактамазы (SBL), до того, как он окажет лечебный эффект.

Ранее исследования в основном фокусировались на разработке ингибиторов SBL, которые сейчас широко используются. Ученые IOI разрабатывают новые ингибиторы MBL для комбинированной терапии.

Это новое исследование изучило комбинацию трех препаратов: β-лактамного антибиотика меропенема, нового ингибитора MBL под названием индол-2-карбоксилат 58 (InC58) и ингибитора SBL авибактама (AVI).

«Это исследование основано на нашей предыдущей работе по разработке ингибиторов металло-β-лактамаз широкого спектра. Здесь мы одновременно боролись с несколькими механизмами устойчивости с большим эффектом... Эта комбинированная терапия очень хорошо работает в лаборатории, и следующая задача — показать, что она эффективна в моделях инфекций и, в конечном итоге, в условиях больницы», — сказал соавтор исследования доктор Алистер Фарли.

В больничных условиях сложно определить, продуцирует ли штамм бактерий, вызывающий инфекцию, SBL, MBL или оба механизма устойчивости одновременно. Это первое исследование, изучающее комбинацию карбапенемного антибиотика с двумя ингибиторами, нацеленными на SBL и MBL по отдельности.

Команда протестировала эффективность комбинации всех трех соединений по сравнению с комбинацией меропенема только с InC58 или только с AVI на 51 штамме устойчивых к меропенему бактерий.

Исследователи сравнили минимальную ингибирующую концентрацию (MIC) различных комбинаций препаратов. MIC — это наименьшая концентрация препарата, способная предотвратить видимый рост бактериального штамма. Антибиотик с низким значением MIC более эффективен, чем с высоким. MIC₅₀ определяется как значение MIC, которое ингибирует рост не менее 50% бактериальных колоний.

Исследование показало, что тройная комбинация препаратов была более эффективна в остановке роста бактерий в лаборатории, чем любая из двойных комбинаций.

• Комбинация меропенема с InC58 и AVI в концентрации 4 мг/л снизила MIC₅₀ против всех протестированных бактериальных изолятов до 0,5 мг/л.
• Это значение в 64 раза ниже, чем MIC₅₀ для комбинации меропенема только с AVI (32 мг/л), и в 4 раза ниже, чем MIC₅₀ для комбинации меропенема только с InC58 (2 мг/л).

Это демонстрирует широкий спектр антибактериальной активности против различных штаммов бактерий, продуцирующих MBL и SBL.

Генетический анализ бактериальных мутантов, показавших устойчивость к комбинации InC58 и меропенема, выявил корреляцию резистентности с мутациями в двух генах, связанных с изменениями поринов (каналов внешней мембраны бактерий) и проницаемостью для меди. Эта информация помогает понять, как в будущем может развиться устойчивость к новым комбинациям препаратов, включающим ингибиторы MBL, такие как InC58.

Эти результаты предполагают потенциально новую комбинированную терапию для инфекций, устойчивых к меропенему. Хотя она очень хорошо работает в лаборатории, необходима дальнейшая разработка, чтобы доказать ее эффективность в клинических условиях.

Полученные данные задают ориентир для активности единой идеальной молекулы, способной обходить механизмы бактериальной устойчивости. Подобные новые методы лечения могут значительно продлить антибактериальную активность карбапенемов и, возможно, других β-лактамных антибиотиков.