Механизм фосфорилирования в каналах TREK открывает терапевтический потенциал

Исследовательская группа под руководством профессора Хань Сунь из Института молекулярной фармакологии им. Лейбница (FMP) выяснила важный механизм работы каналов TREK на атомном уровне. Результаты, опубликованные в журнале Nature Communications, могут облегчить разработку методов лечения таких заболеваний, как ишемия, эпилепсия и депрессия.

В организме человека калиевые каналы, транспортирующие ионы калия, играют центральную роль в регуляции роста клеток, сенсорных процессах и нервно-мышечной возбудимости.

Исследование было сосредоточено на каналах TREK, относящихся к подсемейству двухпоровых калиевых каналов. Мутации, приводящие к потере функции этих каналов, могут вызывать ишемию, эпилепсию и депрессию, что делает TREK перспективной мишенью для разработки лекарств.

Ключевую роль в физиологических процессах и заболеваниях, связанных с TREK, играет фосфорилирование, регулируемое протеинкиназами A, C и G. Однако до сих пор было не до конца понятно, как именно фосфорилирование влияет на активность каналов.

Учёные выяснили, что фосфорилирование и другие внешние стимулы распознаются в C-концевой области канала TREK, в то время как открытие и закрытие канала контролируется селективным фильтром. Эти две ключевые области пространственно разделены.

«Только взаимодействие этих двух регионов определяет, смогут ли ионы пройти. Но как это взаимодействие работает через дальнюю связь, было неизвестно», — сообщает Берке Тюркайдын, первый автор исследования.

Используя масштабное молекулярно-динамическое моделирование и электрофизиологическую валидацию, исследователи проанализировали динамику каналов в нано- и микросекундном диапазоне.

Было показано, что две ключевые функции связаны через два пути, и идентифицированы несколько критических взаимодействий, опосредующих эту связь. Это доказывает центральную роль фосфорилирования в открытии и закрытии каналов TREK.

Следующим шагом станет разработка и оптимизация новых низкомолекулярных модуляторов, которые смогут лучше и специфичнее ингибировать или активировать каналы TREK, что важно для создания терапии заболеваний, связанных с нарушением их функции.