Ионный канал млекопитающих использует механизм "шар на цепи" для самоинактивации

Новое исследование раскрыло точную картину того, как ионный канал, встречающийся в большинстве клеток млекопитающих, регулирует свою собственную функцию с помощью механизма "шар на цепи", блокирующего канал. Результаты углубляют понимание биологии ионных каналов и могут привести к созданию новых лекарств, нацеленных на эти каналы для лечения таких расстройств, как эпилепсия и гипертония.

Ионные каналы — это белковые структуры, встроенные в клеточные мембраны, которые позволяют заряженным молекулам проникать в клетку или выходить из неё. Исследование, опубликованное 19 февраля в Nature Communications, было сосредоточено на канале BK ("большой калиевый") млекопитающих, который облегчает выход ионов калия из клеток.

Используя передовые методы структурной визуализации и компьютерного моделирования, исследователи подтвердили, что каналы BK могут останавливать поток ионов с помощью давно теоретизированной структуры "шар на цепи", которая закупоривает канал.

Каналы BK помогают регулировать возбудимость клеток мозга и мышц, контролируют кровоток через сосуды, обрабатывают слуховые сигналы и выполняют множество других функций в организме. Соответственно, генетические и другие дисфункции каналов BK связаны с различными расстройствами — от эпилепсий и двигательных нарушений до гипертонии и синдромов потери слуха.

Ионы кальция могут вызвать открытие центрального прохода или "пора" канала BK, позволяя массивному потоку ионов калия выйти из клетки. Долгое время исследования предполагали, что канал BK может останавливать поток через свою открытую кальцием пору с помощью пробки в форме шара, которая качается на конце гибкой белковой субъединицы, но никогда не доказывали это прямыми изображениями.

В новом исследовании команда успешно идентифицировала эту структуру в Slo1, более сложном канале BK млекопитающих.

Работа по визуализации использовала криоэлектронную микроскопию (cryo-EM) и потребовала поиска способов стабилизировать изначально рыхлые и гибкие структуры каналов. Вычислительные методы моделирования помогли раскрыть неуловимые структурные детали того, как белковая пробка блокирует пору.

"В конечном итоге, с помощью моделирования мы обнаружили, что первые три аминокислоты пробки очень важны для связывания, а остальные устанавливают гибкую длину цепи", — сказала старший автор исследования доктор Крина Нимиджиан.

В настоящее время команда также исследует, как молекулы, связанные с жирами, в клеточной мембране могут влиять на активность канала BK.