Обнаружен новый переключатель «вкл/выкл» для межклеточной коммуникации

Новое исследование, опубликованное в Molecular Cell, раскрыло механизм, который отключает важный путь межклеточной коммуникации, задействованный в ряде заболеваний. Профессор INRS Николя Дусэ и его команда внесли вклад в открытие этого нового молекулярного переключателя, пролив свет на роль рецепторных тирозинкиназ — хорошо известного семейства белков, чья функция всё ещё изучается.

Рецепторы — антенны клетки

Рецепторные тирозинкиназы (RTK) — это семейство белков, выполняющих множество задач, необходимых для роста и поддержания организма. Они есть в каждой клетке человека и влияют на процессы от организации клетки до управления питательными веществами.

Как работает «включение»

RTK-рецепторы встроены в клеточную мембрану. Чтобы активировать путь передачи сигнала, RTK объединяются в пары, как только рецептор улавливает сигнал. При связывании происходит взаимное фосфорилирование — каждый партнёр добавляет фосфатную группу другому. Затем партнёры выстраиваются так, чтобы взаимодействовать с новой молекулой, запуская нужную клеточную функцию.

Загадка «выключения»

Исследователи из Университета Лаваля и INRS пытались понять, как пути сигнализации отключаются. Известные механизмы инактивации RTK слишком медленны, чтобы объяснить наблюдения в клетках, что указывало на более быстрый способ.

Команда сосредоточилась на пути с участием RTK EPHA4 и адапторного белка NCK, который регулирует фундаментальные процессы, такие как реорганизация цитоскелета и миграция клеток.

Атомный взгляд на механизм

Группа профессора Дусэ проанализировала 3D-структуру белковых партнёров на атомном уровне. С помощью ядерного магнитного резонанса (ЯМР) и компьютерного моделирования они показали, что NCK содержит тирозин, критически важный для передачи сигнала. Этот тирозин консервативен в эволюции. Когда NCK связывается с EPHA4, белки идеально выравниваются, позволяя тирозину получить фосфатную группу.

Основной сложностью была необходимость доказать, что NCK и EPHA4 действительно узнают друг друга на молекулярном уровне. «Белки — это гигантские молекулы в атомном масштабе. В наших расчётах нужно учитывать тысячи атомов, каждый из которых одновременно отталкивает или притягивает других», — пояснил профессор Дусэ.

Команда усовершенствовала алгоритмы и измерения и в сотрудничестве с исследователями из Университета Лаваля успешно наблюдала механизм как in vitro, так и in vivo.

Ключевое открытие: быстрый «выключатель»

Главное открытие исследования: как только NCK фосфорилируется по этому конкретному тирозину, он прекращает свою активность и отключает цепь межклеточной коммуникации. Исследователи, многие из которых входят в сеть PROTEO, охарактеризовали этот эффект отключения in vitro и in vivo.

Этот новый переключатель объясняет скорость, с которой сообщение контролируется извне клетки. NCK выключает сигналы без необходимости разбирать комплекс RTK, который остаётся активным на поверхности клетки и продолжает улавливать новые сигналы. Другие, ещё не охарактеризованные события контролируют, когда комплекс и NCK возобновляют активность.

Значение для науки и медицины

Команда обнаружила важную часть головоломки клеточной сигнализации, открывая новые возможности для исследований таких заболеваний, как рак и диабет, где рецепторы RTK играют важную роль.

Статья «Direct Phosphorylation of SRC Homology 3 Domains by Tyrosine Kinase Receptors Disassembles Ligand-Induced Signaling Networks» была опубликована в Molecular Cell 21 июня 2018 года.