Новое понимание кооперативности в регуляции генов
В исследовании, опубликованном в Nature, группа Дирка Шюбелера из Института биомедицинских исследований Фридриха Мишера (FMI) описала, как взаимодействие между факторами транскрипции и эпигенетическими модификациями ДНК влияет на регуляцию генов. Учёные обнаружили, что факторы транскрипции могут кооперироваться косвенно, через изменения в паттернах метилирования ДНК: удаляя метильные группы, одни факторы транскрипции подготавливают окружающие участки для связывания других факторов. Это исследование проливает свет на новый аспект сложной роли метильных групп в регуляции генов.
Процесс считывания генов в клетке крайне сложен. Факторы транскрипции связываются со специфическими мотивами на ДНК — сайтами связывания с чётко определёнными последовательностями оснований. Они определяют, какие гены в клетке активны, а какие нет. Интересно, что, хотя в нашем геноме присутствует огромное количество таких мотивов, лишь небольшая их часть распознаётся и связывается. Таким образом, связывание мотива фактором транскрипции зависит не только от конкретной последовательности, но и от её доступности.
В публикации в Nature группа Шюбелера показала, что некоторые факторы транскрипции могут связываться только с неметилированными сайтами. В своём исследовании Сильвия Домке и Анаис Барде (первые авторы работы) удалили все метильные группы с ДНК в стволовых клетках и заново определили, где происходит связывание факторов транскрипции. Домке поясняет: «Мы показали, что в отсутствие метилирования ДНК некоторые чувствительные факторы транскрипции, такие как NRF1, занимают множество дополнительных сайтов связывания, что приводит к усилению транскрипции. Из-за эпигенетических меток эти сайты связывания ранее были недоступны». Если эти сайты впоследствии реметилируются, факторы транскрипции вытесняются, и эти гены больше не считываются.
Однако учёные также показали, что некоторые факторы транскрипции нечувствительны к метилированию: эти факторы могут связываться с метилированной ДНК и даже запускать её деметилирование, тем самым прокладывая путь для чувствительных факторов. В исследовании это проиллюстрировано на примере NRF1 — чувствительного фактора, который зависит от других факторов, удаляющих метилирование с его сайтов связывания. Барде объясняет: «Мы предполагаем, что вокруг мотивов NRF1 активны другие белки, которые не зависят от метилирования и которые запускают удаление метильных групп. Они подготавливают почву для NRF1 и, таким образом, ограничивают и определяют его активность».
Комментируя более широкий контекст, Шюбелер говорит: «С помощью наших экспериментов в живых клетках мы показали, что существует иерархия между различными факторами транскрипции, опосредованная паттернами метилирования. Есть факторы транскрипции, которые не могут связываться с метилированной ДНК. Это означает, что они зависят от других факторов транскрипции, которые определяют, метилирован их мотив или нет».