Как в геноме человека определяются места начала репликации ДНК

При делении клеток геномная ДНК точно копируется один раз за клеточный цикл. Нарушения в этом процессе могут вызывать изменения в ДНК, способствуя клеточному старению, раку и генетическим заболеваниям. Поэтому понимание того, как клетки реплицируют свою ДНК, важно для изучения фундаментальных биологических процессов, болезней и эволюции.

Как изучают точки начала репликации ДНК

Традиционно репликацию ДНК изучали на микроорганизмах, таких как E. coli и дрожжи. У них место начала репликации (ориджин) определяется специфической последовательностью ДНК. Однако в большинстве эукариотических клеток, включая человеческие, сама последовательность ДНК не диктует, где начинается репликация. Десятилетиями оставалось загадкой, как и где в геноме человека инициируется репликация.

Чтобы решить эту проблему, профессор Масато Канемаки и его команда из Национального института генетики разработали новый высокоточный метод LD-OK-seq (Ligase Depletion-Okazaki sequencing) для обнаружения сайтов инициации репликации в геноме человека.

Ключевые открытия об инициации репликации

Проанализировав белки, связанные с этими областями, учёные раскрыли фундаментальный принцип, по которому человеческие клетки определяют места начала репликации.

Их результаты показали, что, за исключением активно транскрибируемых генов, человеческие клетки обладают способностью инициировать репликацию ДНК практически из любого места генома. Эта способность возникает из-за повсеместного связывания фермента хеликазы MCM, необходимого для репликации ДНК.

Кроме того, они обнаружили, что в ранней S-фазе репликация часто начинается в интергенных регионах (областях между транскрибируемыми генами), и что эти сайты определяются связыванием белкового комплекса TRESLIN-MTBP, который активирует хеликазу MCM. Также была выявлена антагонистическая регуляторная система, модулирующая связывание TRESLIN-MTBP с MCM.

Значение для медицины и будущих технологий

Эти открытия дают ответ на фундаментальный вопрос о том, как клетки человека запускают репликацию генома. Это обеспечивает новое понимание болезней, вызванных нарушениями репликации, таких как заболевания с нестабильностью генома, рак, старение и генетические расстройства, а также эволюции генома.

В долгосрочной перспективе эта работа может заложить основу для технологий, позволяющих искусственно контролировать репликацию ДНК.

Исследование опубликовано в журнале Nature Communications.