Новая терапия «сдвига рамки считывания» уменьшает размер и распространение тучноклеточных опухолей

Потенциальный новый метод лечения тучноклеточных раков снижает количество тучных клеток, «мутируя» матричную РНК (mRNA) до того, как она доставит инструкции для производства белка, ответственного за пролиферацию клеток. Метод, известный как сдвиг рамки считывания (frameshifting), изменяет пре-мРНК так, что зрелая мРНК деградирует, а любой белок, произведённый по её инструкциям, становится изменённым и инертным. В мышиной модели направленный на ген c-KIT сдвиг рамки уменьшил размер опухоли из тучных клеток и предотвратил её инфильтрацию в другие органы.

Ген c-KIT производит белок KIT, связанный с выживанием и пролиферацией тучных клеток. Мутации в c-KIT могут приводить к мастоцитозам, включая наиболее серьёзные формы — тучноклеточный лейкоз и саркому.

«Мы нацеливаемся на сам ген, независимо от мутации. Если мы нацелимся на ген, который движет прогрессированием, то мы сможем воздействовать на болезнь», — говорит Гленн Круз, ведущий автор исследования.

Исследователи из Университета Северной Каролины и NIH использовали технику пропуска экзона (exon skipping), чтобы создать мутацию со сдвигом рамки.

1. Короткая молекула РНК (олигонуклеотид) связывается с экзоном 4 в пре-мРНК гена c-KIT.
2. Это «обманывает» сплайсинговые белки, заставляя их удалить этот экзон как интрон.
3. Пропуск экзона вызывает сдвиг рамки считывания в мРНК.
4. Такая мРНК распознаётся клеткой как мутантная и деградирует, останавливая производство белка KIT.

«Мы изменяем сообщение, которое создаёт белок — переключаем "вкл" на "выкл"», — поясняет Круз.

Результаты исследований:

• In vitro: В клетках тучноклеточного лейкоза снизились экспрессия, сигналинг и функция белка KIT. Пролиферация раковых клеток остановилась, и они начали погибать в течение часов.
• In vivo (мышиная модель): Индукция мРНК c-KIT со сдвигом рамки привела к уменьшению роста опухоли и инфильтрации других органов, а также к увеличению гибели опухолевых клеток.

Ключевое преимущество метода: Даже если дефектная мРНК избежит деградации, производимые ею усечённые белки будут инертными и не смогут причинить вред.

Исследование опубликовано в журнале Molecular Therapy. Технология лицензирована компанией Hoth Therapeutics.