Регулятор теплового шока контролируется переключателем и фосфорилированием

Исследователи из Института Уайтхеда определили, как активируется и контролируется главный транскрипционный регулятор реакции на тепловой шок — фактор теплового шока 1 (HSF1). Это понимание может привести к разработке методов лечения рака (где активность HSF1 часто захватывается) и нейродегенеративных заболеваний (где его сниженная активность может приводить к накоплению белковых агрегатов).

Когда клетки подвергаются тепловому и другим стрессам, HSF1 активирует определённые гены, которые производят шапероны, также известные как белки теплового шока (HSP). HSP поддерживают конформацию, или «сворачивание», других белков в клетке в условиях, которые в норме заставляли бы эти белки терять свою форму и способность функционировать.

HSF1 играет важную роль в нормальных клетках, но также оказывает значительное влияние на рак и нейродегенеративные заболевания. Многие раковые клетки захватывают активность HSF1, чтобы поддерживать свой чрезвычайно высокий уровень производства белков, выживать во враждебной среде опухолей и способствовать распространению рака по организму. При нейродегенеративных заболеваниях нарушенная функция HSF1 может позволить белкам принимать неправильную конформацию и слипаться в агрегаты.

Хотя HSF1 давно представляет интерес для терапии, о его активации и контроле известно мало. Учёные предполагали, что HSF1 регулируется одним из двух методов: петлёй обратной связи с участием некоторых контролируемых им белков теплового шока или покрытием белка HSF1 фосфатными группами (фосфорилированием).

Исследователи проверили гипотезу о фосфорилировании, кропотливо картировав и удалив все 73 сайта фосфорилирования на версии HSF1 у дрожжей S. cerevisiae. Даже после одновременного удаления всех сайтов функция HSF1 была лишь незначительно нарушена.

Затем команда обратилась к гипотезе о петле обратной связи. С помощью двухэтапной техники иммунопреципитации исследователи определили, что только один из белков теплового шока, HSP70, взаимодействует с HSF1. Отношения HSP70 с белком HSF1 отражают его активность: когда HSP70 связывается с HSF1, тот выключается; когда HSP70 диссоциирует от HSF1, регулятор включается.

Согласно работе лаборатории на дрожжах, испытывающих тепловой стресс, HSP70 является основным регулятором HSF1, который действует как переключатель «вкл/выкл», а фосфорилирование HSF1 действует как положительный тонкий настройщик, поддерживающий активность регулятора в течение более длительного времени.

Эта модель описана в журнале eLife. Хотя она учитывает только один тип стресса у одного организма, исследователи полагают, что их работа должна иметь более широкое применение, поскольку многие аспекты HSF1 консервативны от дрожжей до человека. Однако в других организмах или при других типах стресса регуляция может отличаться, и остаётся много вопросов.