Определён ключевой механизм поддержания правильной длины теломер
Длина теломер, защищающих концы хромосом, должна строго регулироваться. Слишком длинные теломеры предрасполагают к раку, а слишком короткие теряют защитную функцию, что приводит к теломерным расстройствам с серьёзными последствиями для здоровья.
Клетки предотвращают чрезмерное укорочение, добавляя теломерную ДНК к концам хромосом. Исследователи из Rockefeller показали, что этот процесс опосредован двумя ферментами: теломеразой и комплексом CST–Polα/primase. Определив, как рекрутируется теломераза, учёные столкнулись с фундаментальным вопросом: как комплекс CST–Polα/primase находит путь к теломере?
Новое исследование, опубликованное в Cell, демонстрирует, что CST рекрутируется на конец теломеры и регулируется тонкими химическими изменениями в белке POT1, входящем в комплекс шелтерина, который участвует в поддержании теломер и связан с риском рака. Результаты дают новое представление о работе человеческих теломер на молекулярном уровне, что важно для понимания многих заболеваний.
Рекрутинг и регуляция CST
Теломеры имеют два разных типа цепей: G-богатую и C-богатую. Было давно известно, как теломераза поддерживает длину G-цепи, но лишь недавно признали, что та же проблема существует и для C-цепи. Недавнее исследование из лаборатории де Ланге определило комплекс CST–Polα/primase как ключевого регулятора, ответственного за целостность этой цепи.
Оставалось выяснить, как CST и связанный с ним фермент Polα-primase попадают к теломере для обеспечения поддержания C-цепи в ходе циклов репликации. Сара Кай, кандидат наук в Rockefeller, начала исследовать эту часть теломерной головоломки.
Опираясь на десятилетнюю работу лаборатории де Ланге по CST, Кай добавила крио-ЭМ к методам исследования, будучи также под руководством Томаса Вальца из Rockefeller.
Команда в итоге подтвердила, что CST рекрутируется к теломерам белком POT1. Как только комплекс CST–Polα/primase оказывается на месте, добавление и удаление фосфатных групп с POT1 функционирует как переключатель "вкл/выкл", координирующий завершающие этапы репликации теломер.
Фосфорилированный POT1 гарантирует, что CST–Polα/primase остаётся неактивным, пока теломераза не завершит свою работу, после чего дефосфорилирование POT1 активирует CST–Polα/primase для завершения формирования теломеры.
Теломерные расстройства и рак
Далее команда будет искать специфические ферменты, которые присоединяют и удаляют фосфаты в этом процессе, контролируя переключатель на POT1, и определять их роль в регуляции рекрутинга и активности CST–Polα/primase.
Лучшее понимание того, как CST рекрутируется к теломере, крайне важно для пациентов с теломерными расстройствами, такими как синдром Коатса плюс — тяжёлое мультиорганное заболевание.
Результаты также повлияют на исследования рака. Лаборатория де Ланге десятилетиями изучала, как укорочение теломер способствует подавлению опухолей и нестабильности генома при раке.
"Всё, что критически важно для регуляции длины теломер, вероятно, критически важно и для профилактики рака", — говорит де Ланге. "Это основное направление нашей лаборатории, и одна из причин, по которой мы будем более пристально изучать взаимодействие между CST–Polα/primase и теломеразой в будущем".