Новый метод моделирования отслеживает динамику сворачивания белков

В исследовании, опубликованном в PNAS, разработан новый метод усиленного сэмплирования на основе обучения с подкреплением — Adaptive Collective Variables Generator (Adaptive CVgen). Он успешно применён для изучения сворачивания белков и синтеза фуллерена (C₆₀).

Понимание динамической эволюции микроскопических систем — одна из ключевых задач фундаментальной науки, важная для изучения сворачивания белков, разработки лекарств и дизайна материалов.

Современные экспериментальные методы, например, криоэлектронная микроскопия, фиксируют статичные структуры, но не могут раскрыть быстрые динамические переходы.

Вычислительные методы, такие как предсказание структур с помощью глубокого обучения (например, AlphaFold), молекулярно-динамическое моделирование и методы усиленного сэмплирования, более перспективны. Однако AlphaFold предсказывает структуру, но не динамику сворачивания, а традиционная молекулярная динамика ограничена короткими временными масштабами.

Методы усиленного сэмплирования работают с долгими масштабами времени, но в основном применялись к простым системам. Существует острая необходимость в более универсальных методах.

Инновации Adaptive CVgen

Метод Adaptive CVgen — это продвинутая адаптивная техника, сохраняющая ландшафт свободной энергии молекулярных систем в симуляциях и точно захватывающая термодинамические и динамические детали. Его отличают две ключевые инновации:

1. Высокомерные коллективные переменные (CVs): Создаётся обширный набор CVs, охватывающий все возможные конформационные состояния системы. Это позволяет детектировать мельчайшие локальные изменения и учитывать дальнодействующие корреляции, обеспечивая точное и локализованное представление об эволюции системы.
2. Обучение с подкреплением: CVs итеративно уточняются на основе исторических данных траекторий. Это позволяет адаптивно предсказывать путь эволюции системы и всесторонне исследовать конформационное пространство.

Рабочий процесс метода

Процесс итеративный и состоит из четырёх основных шагов:

1. Генерация высокомерных CVs, охватывающих всё поведение системы.
2. Запуск симуляций (с несколькими параллельными репликами) из выбранных конформаций.
3. Обновление весов CVs с помощью обучения с подкреплением на основе накопленных данных траекторий.
4. Выбор оптимальных конформаций для следующего раунда. Цикл повторяется до достижения сходимости системы, что позволяет полностью и адаптивно картировать конформационный ландшафт.

Применения и результаты

• Сворачивание белков: Adaptive CVgen применён к различным белкам с множественными вторичными структурами, захватывая динамические процессы фолдинга без необходимости настройки параметров.
• Химический синтез: Метод использован для моделирования реакции синтеза фуллерена, успешно симулировав промежуточные шаги и получив конечную структуру, идентичную стандартному C₆₀.

Эти применения демонстрируют универсальность метода и его способность решать задачи со сложными системами, недоступные традиционным низкоразмерным подходам.

Перспективы

«Adaptive CVgen имеет широкий потенциал для применения в биокатализе, регуляции экспрессии генов, разработке лекарств, химическом синтезе, каталитических реакциях и материаловедении. Его дальнейшее развитие может значительно продвинуть исследования динамики сложных систем», — заявил профессор Ши Синхуа, один из авторов-корреспондентов исследования.

Работа выполнена группой под руководством Синхуа из Национального центра нанонауки и технологий (NCNST) Китайской академии наук в сотрудничестве с командой Гао Хуацзяня из Университета Цинхуа.