Алгоритм глубокого обучения для ускорения белковой инженерии

Белки — молекулярные машины всех живых клеток. Их используют во многих областях, включая терапию и промышленные катализаторы. Чтобы преодолеть ограничения природных белков, применяют белковую инженерию для улучшения характеристик, таких как стабильность и функциональность. В новом исследовании учёные представили алгоритм машинного обучения, ускоряющий этот процесс. Работа опубликована в журнале Nature Communications.

Алгоритмы машинного обучения помогают в белковой инженерии, снижая экспериментальную нагрузку методов вроде направленной эволюции, которая включает множественные раунды мутагенеза и высокопроизводительного скрининга. Они работают, моделируя и предсказывая приспособленность всех возможных последовательностей целевого белка после обучения на базах данных белковых последовательностей.

Хотя существует много алгоритмов, лишь немногие учитывают эволюционную историю целевого белка. Здесь вступает в дело ECNet (evolutionary context-integrated neural network) — алгоритм глубокого обучения.

"С ECNet мы можем посмотреть на целевой белок и все его гомологи, чтобы увидеть, какие остатки связаны друг с другом и, следовательно, важны для этого конкретного белка", — пояснил профессор Химической и биомолекулярной инженерии им. Стивена Л. Миллера Хуиминь Чжао, также директор института Molecule Maker Lab Institute, финансируемого Национальным научным фондом (NSF). "Затем мы объединяем эту информацию и используем фреймворк глубокого обучения, чтобы понять, какие мутации важны для функции целевого белка".

В сравнительном исследовании учёные показали, что ECNet превосходит существующие методы на нескольких наборах данных по глубокому мутагенезу. В дальнейшем ECNet использовали для инженерии TEM-1 β-лактамазы — фермента, обеспечивающего устойчивость к β-лактамным антибиотикам — и идентификации вариантов с повышенной приспособленностью, а значит, и большей устойчивостью к ампициллину.

Кроме того, ECNet в анализе отдавал приоритет мутантам высшего порядка и новым мутантам. Наличие вычислительного инструмента, способного успешно предсказывать взаимодействия высшего порядка, может сократить экспериментальные усилия, отметил Чжао.

"Мы объединяем все белки в базе данных с конкретной эволюционной историей целевого белка, чтобы повысить эффективность предсказания", — сказал Чжао. "Затем мы можем использовать мутанты, полученные в экспериментах, для дальнейшего улучшения и обучения модели. Этот алгоритм всё ещё находится в разработке, но в целом это улучшение по сравнению с тем, что уже известно в литературе".

Чжао сообщил, что исследователи сейчас используют ECNet для разработки ферментных катализаторов с улучшенной селективностью.

Исследование стало результатом совместной работы с профессором компьютерных наук Цзянь Пэном. Среди других авторов работы — Юнань Ло, Гуандэ Цзян, Тяньхао Ю, Ян Лю, Лам Во, Ханьтянь Дин, Юйфэн Су и Уэсли Вэй Цянь.