Скрытая сложность сворачивания белков: простые марковские модели выявляют неожиданные детали

Сложные системы часто демонстрируют метастабильное динамическое поведение — они кажутся находящимися в состоянии равновесия, но на самом деле ограничены частью фазового пространства, в то время как на гораздо более длинных временных масштабах происходят переходы между другими подобными метастабильными состояниями. Анализ этого поведения часто фокусируется на стохастических, а в последнее время — марковских процессах. В частности, Марковские Модели Состояний (MSMs) оказались особенно успешными благодаря своей способности моделировать высокоразмерные пространства состояний, биомолекулы и, что актуально, кинетику сворачивания белков.

Более того, MSMs продемонстрировали количественное соответствие с экспериментальными данными. Ученые из Стэнфордского университета разработали два метода — Анализ Кластеров Перрона с Робастным Потоком (FPCCA+) и Оценка Скорости со Скользящим Ограничением (SCRE), — которые позволили им создавать точные модели скоростей из симуляций сворачивания белков. Затем исследователи применили эти техники к серии масштабных наборов данных, сгенерированных либо суперкомпьютером Anton (специализированным для молекулярной динамики), либо проектом распределенных вычислений Folding@home.

Основной проблемой при разработке новых методов анализа, таких как FPCCA+ и SCRE, было понимание ограничений существующего поколения инструментов. Команда разработала программное обеспечение MSMBuilder с учетом работы с большими наборами данных, поэтому применение методов к симуляциям от Folding@Home или Anton, как правило, является простым.

Ключевые открытия:

• Результаты показывают, что некоторые белки, содержащие бета-слои, могут формировать долгоживущие нативоподобные состояния с небольшими сдвигами регистра. Присутствие таких сдвигов в нескольких системах стало неожиданным и интересным открытием.
• Даже простейшие белковые системы демонстрируют динамику сворачивания и функционирования, включающую три или более состояний. Это помогает согласовать кажущийся разрыв в сложности между симуляцией и экспериментом по сворачиванию белков. Многосостоятельное поведение иногда затрагивает лишь небольшие популяции молекул.

В будущем подобные методы могут быть использованы для понимания динамики белков при человеческих заболеваниях.