Учёные определили «регулятора контроля качества» сворачивания белков в организме

Неправильное сворачивание примерно 7000 сложных белков, регулирующих ключевые клеточные функции, может привести к серьёзным заболеваниям — от эмфиземы и муковисцидоза до болезни Альцгеймера. В организме существует система контроля качества, которая идентифицирует неправильно свёрнутые белки и помечает их либо для дополнительного сворачивания, либо для уничтожения.

Исследователи из Массачусетского университета в Амхерсте обнаружили «горячую точку», где происходит этот процесс. Работа опубликована в Proceedings of the National Academy of Sciences.

Ключевые игроки в эндоплазматическом ретикулуме

Процесс начинается в эндоплазматическом ретикулуме — клеточной «фабрике белков». В нём участвуют два основных игрока:

• Фермент UGGT, действующий как «привратник». Он считывает углеводные метки (N-гликаны), встроенные в белок, чтобы определить, правильно ли он свёрнут.
• Белок-партнёр Sep15, который всегда ассоциирован с UGGT. Sep15 является селенопротеином — из примерно 20 000 белков в организме только 25 содержат редкий элемент селен.

Открытие «горячей точки» с помощью ИИ

С помощью ИИ-модели AlphaFold2 исследователи предсказали, что Sep15 образует сложную спиральную форму, похожую на ловушку для мяча. Эта «ловушка» идеально соответствует комплементарному сайту на ферменте UGGT. Именно в этом месте связывания UGGT считывает N-гликановый код.

«По сути, мы нашли горячую точку, где происходят все основные события, — и Sep15 является ключом», — говорит старший автор Дэниел Хеберт.

Эксперимент с рекомбинантной ДНК, прерывающей связывание UGGT с Sep15, подтвердил предсказание AlphaFold2: модифицированный UGGT не смог образовать комплекс с Sep15.

Две гипотезы о роли Sep15

Точная функция Sep15 пока не ясна. Существует две основные гипотезы, которые проверяются:

1. Sep15 даёт неправильно свёрнутому белку шанс исправить свою форму.
2. Sep15 помечает такой белок для уничтожения.

«Сложность изучаемых нами белков позволяет высшим формам жизни функционировать, но она же делает их более склонными к ошибкам сворачивания, которые могут иметь катастрофические последствия при сбое контроля качества», — отмечает старший автор Лила Гираш.

Это открытие закладывает основу для новых методов лекарственной терапии, нацеленных на интерфейс взаимодействия Sep15/UGGT. Это пока неисследованная фармацевтическая область.