Фактор репрограммирования стволовых клеток контролирует смену способа генерации энергии

Исследователи под руководством Университета Цукубы изучили функцию фактора репрограммирования KLF4 в процессе создания индуцированных плюрипотентных стволовых клеток (iPSC). Было показано, что KLF4 связывается с участками выше целевого гена Tcl1, который контролирует метаболическое переключение способа генерации энергии при обретении клеткой плюрипотентности. Это помогает объяснить, как клетки поворачивают вспять ход развития из взрослого состояния в стволовое, и может быть использовано для повышения эффективности или снижения генетических повреждений при создании iPSC.

Генетические факторы, ответственные за репрограммирование, хорошо известны, но механизмы, лежащие в основе ответов на индуцированные изменения экспрессии генов, не столь ясны. Исследование, опубликованное в Stem Cell Reports, раскрыло роль одного из факторов репрограммирования — KLF4.

KLF4 вместе с другими факторами транскрипции используется в лаборатории для принудительной экспрессии генов в соматических клетках (взрослых неполовых клетках) при создании iPSC. Соматические клетки генерируют энергию в кислородозависимом процессе окислительного фосфорилирования, который происходит в митохондриях. В отличие от них, стволовые клетки имеют небольшие митохондрии и используют гликолиз — альтернативный биохимический путь генерации энергии.

Исследователи разработали систему переноса генов, которая позволяла репрограммирование iPSC только в присутствии KLF4, чтобы изучить исключительно его роль в процессе. С помощью полногеномного анализа они обнаружили, что ген Tcl1 активируется связыванием KLF4 с его энхансерными и промоторными областями. KLF4 также вызывал связывание другого фактора репрограммирования, OCT4, с промотором Tcl1.

Было обнаружено, что белок TCL1 играет ключевую роль в усилении гликолиза, активируя другой метаболический путь, важный для самообновления стволовых клеток. TCL1 также ингибирует митохондриальный фермент, необходимый для окислительного фосфорилирования, что приводит к снижению потребления кислорода клетками. Это сочеталось с увеличением поглощения глюкозы для гликолиза, что показало: TCL1 способствует метаболическому переключению в генерации энергии, необходимому клеткам для обретения плюрипотентности.