Структурная биология: раскрыты механизмы действия новых противораковых препаратов

Двухцепочечные разрывы (DSBs) — один из самых опасных типов повреждений ДНК. Белковая киназа контрольной точки ATM играет ключевую роль в репарации DSBs. Многие противоопухолевые препараты действуют, индуцируя образование DSBs, поэтому ингибирование ATM должно повышать чувствительность раковых клеток к этим агентам.

Из-за своей нестабильности и конформационной гибкости ATM, как и другие члены семейства киназ контрольных точек, была недоступна для высокоразрешающего структурного анализа. Однако детальная структурная информация значительно облегчает разработку таргетных и селективных противораковых агентов.

С помощью криоэлектронной микроскопии исследовательская группа Карла-Петера Хопфнера в сотрудничестве с фармацевтической компанией Merck теперь выяснила структуру ATM с разрешением, позволяющим построить практически полную атомную модель белка. Более того, модель позволяет определить режимы связывания новых ингибиторов ATM, которые в настоящее время проходят клинические испытания. Структурная модель объясняет селективность двух ингибиторов ATM и, таким образом, закладывает основу для стереохимической оптимизации новых терапевтических соединений.

Исследование опубликовано в Nature Structural & Molecular Biology.