Редуктивный стресс в нейробластомах вызывает агрегацию белков и нарушает нейрогенез

Клеткам необходим баланс окислительно-восстановительных реакций — редокс-гомеостаз. Нарушение этого баланса в сторону окислительного стресса часто связывают с нейродегенерацией. Меньше известно о том, как влияет на нейроны нарушение баланса на другом конце спектра — редуктивный стресс (РС).

Раджасекаран Намаккал-Сураппан, доктор философии, и его коллеги из США и Индии впервые показали, что редуктивный стресс способствует агрегации белков в клетках нейробластомы и нарушает нейрогенез.

«Наши данные свидетельствуют о том, что, несмотря на связь окислительного стресса с повреждением нейронов, РС может играть решающую роль в развитии протеотоксичности и, следовательно, приводить к нейродегенерации», — заявил Намаккал-Сураппан.

Исследователи использовали сульфорафан для создания РС в пролиферирующих и дифференцирующихся клетках нейробластомы Neuro 2a. Сульфорафан активирует сигнальный путь Nrf2/ARE, что приводит к усилению антиоксидантной защиты. Ученые обнаружили, что опосредованная Nrf2 активация сульфорафаном снижала уровень активных форм кислорода дозозависимым образом, приводя к РС.

Возникший РС приводил к:

• Нарушению окислительной сигнализации и функции эндоплазматического ретикулума.
• Агрегации белков и протеотоксичности.
• Нарушению нейрогенеза, включая повышение уровня тау-белка и α-синуклеина и их колокализацию с другими белковыми агрегатами в клетках.

Острый РС нарушал нейрогенез, что измерялось снижением роста и длины нейритов. Поддержание клеток в условиях устойчивого РС в течение пяти последовательных поколений резко снижало дифференцировку и предотвращало образование аксонов.

Это нарушение нейрогенеза происходит через активацию патогенного каскада GSK3β/Tau, который способствует фосфорилированию тау-белка и создает протеотоксичность.

Интригующе, что в мозге пациентов с болезнью Альцгеймера, а также в посмертном мозге пациентов с болезнями Альцгеймера и Паркинсона сообщалось о повышенном уровне ферментов, способных вызывать РС. Кроме того, попытки стимулировать нейрогенез при нейродегенеративных заболеваниях с помощью низкомолекулярных антиоксидантов имели плохие результаты.

«Таким образом, клинические данные требуют более пристального изучения и дальнейшего понимания редокс-изменений и их влияния на начало и прогрессирование нейродегенерации», — отметил Намаккал-Сураппан.