Слабейшее звено в протеоме старения
Белки — главные действующие лица в клетках, выполняющие функции, закодированные в наших генах. Большинство белков живут всего два дня или меньше, что обеспечивает замену поврежденных неизбежными химическими модификациями на новые функциональные копии.
В новом исследовании, опубликованном 29 августа в Cell, команда под руководством ученых из Института биологических исследований Солка и Исследовательского института Скриппса (TSRI) идентифицировала небольшое подмножество белков в мозге, которые сохраняются дольше, даже более года, не заменяясь. Эти долгоживущие белки имеют значительно более длительный срок жизни, чем типичный белок, и их идентификация может быть важна для понимания молекулярной основы старения.
«Долголетие белка может быть основным фактором клеточного старения», — говорит Мартин Хетцер, профессор Лаборатории молекулярной и клеточной биологии Солка и старший автор исследования вместе с профессором TSRI Джоном Йейтсом. «Простая идентификация всех долгоживущих белков позволяет нам сосредоточить исследования на этих конкретных белках, которые могут быть слабейшим звеном в протеоме старения».
Исследование представляет первую всестороннюю и непредвзятую идентификацию долгоживущего протеома — всего набора белков, экспрессируемых геномом в данных условиях окружающей среды. В исследовании, опубликованном в Science в прошлом году, Хетцер и его коллеги идентифицировали долгоживущие белки в одном субклеточном компартменте — ядре.
Новое исследование продвигает выводы Science на шаг дальше, предоставляя общесистемную идентификацию белков с длительным сроком жизни в мозге крысы, лабораторной модели биологии человека. Ученые обнаружили, что к долгоживущим белкам относятся те, что участвуют в экспрессии генов, нейронной коммуникации и ферментативных процессах, а также компоненты комплекса ядерной поры (NPC), ответственного за весь трафик в ядро и из него.
Кроме того, они обнаружили, что NPC подвергается медленному, но конечному обновлению за счет обмена более мелкими субкомплексами, а не целыми NPC, что может помогать очищать неизбежное накопление поврежденных компонентов.
«Это можно сравнить с обслуживанием автомобиля, где вы не заменяете всю машину, а только сломавшиеся компоненты», — говорит ведущий автор исследования Брэндон Тояма, постдок в лаборатории Хетцера.
Хетцер и его коллеги ранее обнаружили, что ухудшение состояния NPC может быть общим механизмом старения, ведущим к возрастным дефектам в функции ядра. Другие лаборатории связывали протеостаз, или внутреннюю стабильность, со снижением клеточной функции и, следовательно, с болезнями. Новые результаты выявляют клеточные компоненты, подверженные повышенному риску накопления повреждений, связывая долгосрочное сохранение белков с процессом клеточного старения.
«Теперь, когда мы идентифицировали эти долгоживущие белки, мы можем начать изучать, как они могут быть затронуты при старении и что делает клетка, чтобы компенсировать неизбежные повреждения», — говорит Тояма.
Команда Хетцера сейчас определяет мишени, вовлеченные в старение, и потенциальные пути воздействия на них. «Мы начинаем думать о том, как вернуть функциональность к более молодой версии белка», — говорит он.