Новые структурные данные о малом сплайсосоме: ключевом РНК-белковом комплексе
В клетках человека лишь небольшая часть информации, записанной в генах, используется для производства белков. Как клетка выбирает эту информацию? Большая молекулярная машина — сплайсосома — постоянно отделяет кодирующие и некодирующие участки наших генов. В большинстве эукариотических клеток параллельно работают два типа сплайсосом: большая и малая.
Группа Галея из EMBL Гренобль опубликовала новые структурные данные о функции малой сплайсосомы в журнале Molecular Cell.
Большая сплайсосома обильна в клетках и изучается более четырёх десятилетий. Её давно отделившийся близнец — малая сплайсосома — гораздо более редок и остаётся загадочным, хотя её функция не менее важна.
В этом исследовании учёные раскрыли структуру U11 snRNP — одной из пяти субъединиц малой сплайсосомы, которая инициирует процесс выбора интрона.
Сшивание частей генов
Сплайсосомы помогают клеткам удалять большие фрагменты некодирующей генетической информации — интроны — из предшественников матричной РНК (пре-мРНК). Большинство генов имеют много интронов одного класса — больших интронов, которые удаляются большой сплайсосомой. Однако около 0.5% интронов принадлежат другому классу — малым интронам, которые обрабатываются малой сплайсосомой.
«Эти минорные интроны очень редки, но чрезвычайно критичны, потому что они часто расположены в генах "домашнего хозяйства", которые необходимы для поддержания жизни», — сказал Цзянфэн Чжао, первый автор исследования.
Малая сплайсосома имеет архитектуру, схожую с большой, но её основные строительные блоки другие (U11, U12, U4atac, U6atac и U5 snRNPs). Как именно эти блоки собираются, остаётся неясным.
«Одной из самых больших проблем в изучении этого комплекса было понять, как селективно очистить его из всего клеточного содержимого», — добавил Чжао.
Давно разделённые близнецы: на перекрёстке эволюции
«Большая и малая сплайсосомы эволюционно связаны, но, насколько нам известно, последний общий предок всех эукариот, скорее всего, уже имел оба типа сплайсосом», — сказал Войцех Галей, руководитель группы. «Это означает, что они разошлись более 1.5 миллиардов лет назад».
Используя биохимию и криоэлектронную микроскопию, исследователи получили структуру комплекса U11 snRNP и выяснили, как он распознаёт «5'-сплайс-сайт» — точку начала интрона.
Результаты показывают, что архитектура U11 snRNP разительно отличается от архитектуры U1 snRNP — соответствующей субъединицы большой сплайсосомы.
«Различная и более сложная архитектура позволяет U11 snRNP специфически идентифицировать свои редкие субстраты в обширном ландшафте РНК-последовательностей каждой клетки», — объяснил Чжао. «Это как найти иголку в стоге сена».
Определение того, где начинать вырезание интронов, — лишь первый шаг в сложном пути сборки сплайсосомы. О том, как малая сплайсосома переходит через промежуточные этапы, известно немного.
«Наша работа даёт захватывающие новые представления о механизме распознавания минорных интронов и проливает свет на эволюцию сплайсингового аппарата. Она открывает новые возможности для изучения других комплексов малой сплайсосомы», — сказал Галей.
Долгосрочная цель — понять, как работает весь этот путь на молекулярном уровне, что может способствовать лучшему пониманию молекулярной основы генетических нарушений, связанных с компонентами малой сплайсосомы, и в конечном итоге привести к новым терапевтическим применениям.