Учёные выяснили, как белок SPEN выключает одну из двух X-хромосом у самок

Исследователи из Европейской лаборатории молекулярной биологии (EMBL) в Гейдельберге и Института Кюри в Париже показали, что белок SPEN играет ключевую роль в процессе инактивации X-хромосомы, в ходе которого эмбрионы самок млекопитающих "заглушают" экспрессию генов на одной из своих двух X-хромосом.

В исследовании, опубликованном в Nature 5 февраля, учёные раскрыли, как SPEN нацеливается на активные гены X-хромосомы и подавляет их, что даёт важное представление о молекулярной основе этого процесса.

У млекопитающих самцы и самки различаются половыми хромосомами: XX у самок и XY у самцов. Это создаёт потенциальный дисбаланс, так как более тысячи генов на X-хромосоме экспрессировались бы у самок в двойной дозе по сравнению с самцами. Чтобы избежать этого дисбаланса (который приводит к ранней гибели эмбриона), эмбрионы самок отключают экспрессию генов на одной из двух X-хромосом.

Механизм этого "заглушения" был не до конца понятен, хотя известно, что процесс инициирует молекула Xist — длинная некодирующая РНК. Xist покрывает хромосому, с которой экспрессируется, и запускает инактивацию.

"Точные молекулярные механизмы, с помощью которых Xist опосредует заглушение генов, оставались загадкой десятилетиями", — говорит Франсуа Доссен, аспирант EMBL/Кюри.

В новом исследовании на моделях мышиных эмбрионов и эмбриональных стволовых клеток учёные выявили, как функционирует SPEN — ключевой игрок в инактивации X-хромосомы. Это одни из первых детальных молекулярных данных об этом процессе с момента его открытия Мэри Лайон в 1961 году.

Ключевые результаты:

• При сильном снижении концентрации SPEN в эмбриональных стволовых клетках инактивация X-хромосомы не происходила.
• Xist мобилизует и связывает SPEN, который накапливается вдоль X-хромосомы.
• SPEN взаимодействует с регуляторными областями активных генов. Как только заглушение гена происходит, SPEN отсоединяется. Гены остаются неактивными всю жизнь клетки.

Исследователи обнаружили, что в подавлении генов ведущую роль играет специфический домен SPEN под названием SPOC. Он репрессирует транскрипцию ДНК в РНК и взаимодействует с несколькими белками, участвующими в синтезе РНК, а также в ремоделировании и модификации хроматина.

"Мы выяснили, что SPEN взаимодействует с несколькими путями, связанными с заглушением генов. Учитывая, что SPEN отвечает почти за всё подавление при инактивации X-хромосомы, следующий вопрос — насколько каждый из этих путей вносит вклад в этот процесс", — объясняет Эдит Херд, генеральный директор EMBL.