Учёные нашли способ преодолеть защиту синегнойной палочки

Исследователи сообщают в журнале Nature, что обнаружили способ доставки антибактериальных препаратов через почти непроницаемую внешнюю мембрану Pseudomonas aeruginosa — бактерии, которую крайне сложно лечить после заражения.

Команда определила физико-химические свойства молекул, способных проникать в бактерию, с помощью машинного обучения, проанализировав сотни соединений. Эти данные позволили преобразовать антибактериальный препарат, ранее неактивный против P. aeruginosa, в эффективный.

Проблема устойчивости

  • P. aeruginosa — одна из самых сложных для лечения грамотрицательных инфекций.
  • FDA не одобряло новый класс антибиотиков против грамотрицательных бактерий более 50 лет.
  • Защита бактерии включает:
    • Плотную отрицательно заряженную внешнюю мембрану.
    • Специализированные порины для избирательного транспорта.
    • 12 эффлюксных насосов, выкачивающих чужеродные соединения.

Новый подход к поиску решений

В отличие от предыдущих исследований, фокусировавшихся на антибиотиках, команда протестировала множество неантибиотических соединений, отслеживая, какие накапливаются внутри клетки. Машинное обучение выявило общие черты таких молекул.

Ключевые характеристики для проникновения

Соединения с большей вероятностью накапливались в P. aeruginosa, если имели:

  1. Положительный заряд на поверхности.

  2. Большую площадь поверхности, способную образовывать водородные связи (донор водородных связей).

Такие молекулы могут создавать разрывы в мембране и дестабилизировать её.

Проверка правил на практике

Исследователи модифицировали антибиотик фузидовую кислоту (активен против грамположительных бактерий, но не против грамотрицательных), создав его производную форму — продруг FA. Модификация добавила выявленные характеристики.

Результаты

  • С ростом положительного заряда и площади донорной поверхности продруга FA увеличивалось его накопление в P. aeruginosa.
  • Активность против бактерии выросла в 64 раза.
  • Фузидовая кислота сама по себе не имеет никакой активности против синегнойной палочки.

Значение работы

Хотя продруг FA вряд ли станет новым лекарством, открытые принципы будут использованы для дизайна новых соединений против опасных, устойчивых к лекарствам инфекций, вызываемых P. aeruginosa.