Клеточная структура без мембраны: как синапсы используют жидкости для функционального разделения
Лаборатория Эге Кавалали, профессора и заведующего кафедрой фармакологии, опубликовала статью в Nature Communications, в которой установлено, что разделение жидкость-жидкость играет ключевую роль в наноструктуре синапсов, а его нарушение влияет на вызванную, но не на спонтанную нейропередачу.
Поскольку нейрональная цитоплазма водная, в ней могут спонтанно формироваться различные жидкие фазы, определяемые разной концентрацией макромолекул.
При разделении жидкость-жидкость жидкие конденсаты (или мембранонезависимые органеллы), обогащённые специфическими белковыми или белково-нуклеиновыми комплексами, отделяются от обеднённой, разбавленной фазы. По принципу это похоже на смешивание масла и воды — несмотря на то, что оба вещества являются жидкостями, они всё равно разделяются на отдельные фазы.
Какую проблему решает это исследование?
За последнее десятилетие растущее количество исследований показало, как разделение жидкость-жидкость опосредует взаимодействия белков по всей клетке и, более того, в синапсе.
Хотя эта работа была захватывающей, было трудно понять физиологическую роль, которую эти жидкие конденсаты играют в контексте активного нейрона. Наше исследование изучает, как эти жидкообразные свойства способствуют основной функции нейрона — синаптической передаче сигналов.
Синапс — высокоупорядоченная и динамичная субклеточная система — поддерживает автономию, организацию и высокоточную нейропередачу без ограничивающей мембраны. В отличие от других клеточных структур (например, ядра, митохондрий и эндоплазматического ретикулума), синапс не обладает окружающей мембраной для компартментализации.
Несмотря на это, синапс всё ещё способен координировать множество различных функциональных путей, фундаментальных для крупномасштабных мозговых цепей и обработки высшего порядка. Какие физико-химические и структурные свойства это обеспечивают?
Каковы три главных результата исследования?
- Обнаружено сохранение фундаментальных принципов биологии жидких конденсатов в наноорганизации синапса, что демонстрирует, как множество белковых взаимодействий работает синхронно, чтобы разделить синапс на различные сигнальные зоны.
- Установлено, что организация пресинаптического пространства, включая как пулы синаптических пузырьков, так и каркасные комплексы активной зоны, имеет жидкую природу, а динамичные жидкие конденсаты необходимы для эффективной и точной нейропередачи.
- Выяснено, что разделение жидкость-жидкость необходимо в нанодомене синапса, и что нарушение этой наноорганизации в значительной степени щадит спонтанную нейропередачу, раскрывая специфичность LLPS в направлении вызванного высвобождения.
Что такое спонтанная и вызванная нейропередача?
- Вызванная нейропередача (зависимая от потенциала действия) — это режим высвобождения нейромедиатора, с которым люди более знакомы: электрический сигнал запускает высвобождение нейромедиаторов в синапсе, что, в свою очередь, запускает новый электрический сигнал в следующем нейроне.
- Спонтанная нейропередача может происходить независимо от потенциала действия и является фундаментальной для гомеостатической пластичности и развития. Она также является субстратом для вмешательства при психических заболеваниях.
Что уникального в подходе этого исследования?
Уникальность исследования заключается в том, что манипуляция комплексами LLPS была независима от целевых взаимодействий структурированных белковых доменов, трафика белков и генетических нарушений. Это помогло установить наноспецифичность и физиологическую значимость LLPS в синапсе.
Кроме того, работа изучала LLPS через другую призму, чем другие исследования, поскольку использовала электрофизиологию, чтобы понять в реальном времени, как нарушение LLPS влияет на нейропередачу, раскрывая высокую степень специфичности в том, как именно работает LLPS.
Каковы долгосрочные преимущества этого исследования?
Дальнейшее разграничение функциональной специфичности комплексов LLPS будет иметь важное значение для понимания наносреды синапса, что необходимо для раскрытия механизмов, лежащих в основе неврологических заболеваний и их лечения.
Каковы дальнейшие шаги?
Эта работа сокращает разрыв между жидкими конденсатами, идентифицированными in vitro, и функциональным значением LLPS в синапсе. Авторы надеются, что другие исследователи продолжат изучение синаптической физиологии на стыке структуры и функции.