Суперкомпьютерное моделирование раскрывает новый механизм слияния мембран

Масштабное моделирование, выполненное исследователями из Медицинского центра UT Southwestern на одном из самых мощных суперкомпьютеров в мире, проливает новый свет на то, как белки SNARE вызывают слияние биологических мембран.

Их результаты, опубликованные в Proceedings of the National Academy of Sciences, предполагают новый механизм этого повсеместного процесса и в конечном итоге могут привести к новым методам лечения состояний, при которых слияние мембран нарушается.

«В учебниках по биологии говорится, что SNARE сближают мембраны, вызывая слияние, и многих это объяснение устраивало. Но не меня, потому что мембраны, приведенные в контакт, обычно не сливаются. Наше моделирование идет глубже и показывает, как происходит этот важный процесс», — заявил руководитель исследования Хосе Ризо-Рей («Хосеп Ризо»), доктор философии, профессор биофизики, биохимии и фармакологии в UT Southwestern.

Слияние мембран необходимо для жизни. Классический пример происходит в нейронах — клетках, которые формируют основу нервной системы. Эти клетки общаются друг с другом, высвобождая химические вещества (нейротрансмиттеры) из везикул, которые должны слиться с клеточной мембраной нейрона изнутри.

Все клеточные мембраны у эукариот состоят из двойного слоя фосфолипидов. Эти молекулы имеют головку, взаимодействующую с водой, и хвост, который её отталкивает. Головки формируют внутреннюю и внешнюю оболочки мембран, а хвосты находятся между ними.

Около 1990 года исследователи обнаружили, что SNARE (soluble N-ethylmaleimide-sensitive factor attachment protein receptors) играют ключевую роль в слиянии мембран. Согласно преобладающему пониманию, эти белки формируют комплекс, который работает как молния, сближая мембраны. Однако, как пояснил доктор Ризо-Рей, исследования последних лет указывали на значительные пробелы в этой теории. Например, мутировавшие SNARE, которые всё ещё сближали мембраны, не вызывали их слияния.

Чтобы лучше понять роль SNARE, команда использовала суперкомпьютер Frontera для проведения полноатомного молекулярно-динамического моделирования слияния везикулы с липидным бислоем, имитирующим нейрональные клеточные мембраны. Эта симуляция отслеживала взаимодействия около 5.3 миллионов атомов.

Моделирование показало, что комплекс SNARE не просто сближает мембраны, а индуцирует переворот (флип-флоп) фосфолипидов в клеточной мембране и везикуле. Это приводит к перемешиванию их водоотталкивающих хвостов, что вызывает слияние мембран и последующее образование поры, через которую содержимое везикулы высвобождается из клетки.

Доктор Ризо-Рей отметил, что для подтверждения работы этого механизма в живых клетках необходимо дальнейшее исследование. Однако с физико-химической точки зрения полученные данные имеют смысл и хорошо согласуются с результатами других исследований.

Хотя прямое применение этого открытия для здоровья пока отсутствует, в перспективе эти знания могут быть использованы для создания новых методов лечения различных неврологических заболеваний, таких как болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, шизофрения и эпилепсия, где некоторые существующие методы лечения уже направлены на стимуляцию или ингибирование высвобождения нейротрансмиттеров.

Диабет, болезни сердца, гипертония, рак и вирусные инфекции также в значительной степени зависят от слияния мембран, и вмешательство в этот процесс потенциально может стать новым терапевтическим подходом.