Новый взгляд на блокировку токсинов Шига и рицина — и на фундаментальный биологический процесс

Исследователи под руководством Минь Донга, мировых экспертов по токсинам, изучили, как токсины Шига и рицин проникают в клетки. Работа, опубликованная в PLOS Biology, не только выявила новые потенциальные мишени для защиты от токсинов, но и пролила свет на ключевой клеточный процесс — гликозилирование.

Поиск клеточных факторов для проникновения токсинов

  • Токсины: Шига-токсин (вызывает пищевые отравления, продуцируется Shigella dysenteriae и некоторыми штаммами E. coli, например, O157:H7) и рицин (растительный токсин, агент биологического терроризма). Оба нарушают синтез белка в клетке.
  • Метод: Использование технологии CRISPR/Cas9 для проведения полногеномного скрининга. Учёные систематически "выключали" гены в клеточных линиях, чтобы найти те, потеря которых мешает токсинам проникать внутрь.
  • Ключевой прорыв: Для Шига-токсина чувствительной моделью оказалась одна из линий раковых клеток мочевого пузыря, имеющая высокий уровень рецептора Gb3 (гликолипида).

Новые мишени для блокирования токсичности

Скрининг выявил как известные, так и новые факторы, необходимые токсинам.

  1. TMEM165 и TM9SF2 — трансмембранные белки аппарата Гольджи, требуются обоим токсинам. Их удаление снижало выработку группы гликосфинголипидов, включая Gb3. Они слишком универсальны для прямой лекарственной блокады, но указывают путь к поиску ингибиторов.
  2. LATMP4a — белок, специфически необходимый для синтеза рецептора Gb3, который использует токсин Шига. "Этот белок ранее не был известен, и мы считаем, что он станет отличной терапевтической мишенью", — говорит Минь Донг.

Вклад в понимание гликозилирования

Исследование использовало токсины как зонд для изучения гликозилирования — присоединения сахаров к крупным молекулам (белкам, липидам). Это фундаментальный процесс, расширяющий функциональное разнообразие молекул в клетке. Белки TMEM165 и TM9SF2, по-видимому, регулируют общую среду в аппарате Гольджи. "Сейчас мы пытаемся понять, что именно они регулируют", — отмечает Донг.

Работа продолжает традицию неожиданных открытий в этой лаборатории: ранее изучение токсина B C. difficile выявило потенциальную противораковую стратегию.

2018-12-10