Инструменты моделирования для нового поколения терапий на основе сайленсинга генов
Белки производятся клетками по инструкциям, закодированным в ДНК, через промежуточную молекулу РНК. Многие заболевания связаны с изменением уровня белков. Новый терапевтический подход нацелен на молекулы РНК, чтобы блокировать производство патогенных белков.
Исследователи из лаборатории молекулярного моделирования и биоинформатики IRB Barcelona и компании Nostrum Biodiscovery под руководством доктора Модесто Ороско провели масштабные вычислительные и экспериментальные анализы. Их цель — создание предиктивных моделей, способных определять структуру, стабильность, гибкость и биологию лекарств, нацеленных на РНК. Эти лекарства представляют собой олигонуклеотиды — цепочки на основе ДНК, которые, используя принцип комплементарности Уотсона-Крика, связываются с целевой РНК и блокируют её функцию.
Исследование, опубликованное в Nucleic Acids Research, включало коллаборацию с биотехнологическими компаниями Biogen и Ionis Pharmaceuticals, а также с Университетом Барселоны. Прогнозы команды были успешно валидированы in vitro.
Ключевые выводы для разработки эффективных ингибиторов:
- Молекула должна образовывать стабильные гибриды с целевой РНК (термостабильность и стабильность во времени).
- Она должна быть устойчива к сывороточным нуклеазам для увеличения времени жизни в организме.
- Образованные гибриды должны быть чувствительны к деградации ферментом RNase H — клеточному механизму, удаляющему РНК и предотвращающему образование белка.
Этот терапевтический подход имеет широкий потенциал для лечения заболеваний, связанных с гиперэкспрессией или образованием аберрантных форм белков, включая некоторые инфекционные болезни.
В дальнейшем исследователи планируют валидировать результаты на клеточных культурах и создать оптимальный стандарт для нацеливания на различные гибриды ДНК-РНК. Компания Nostrum Biodiscovery будет развивать эти предикторы в набор инструментов на основе машинного обучения, чтобы ускорить и удешевить разработку подобных терапий.