Молекулярный переключатель позволяет сальмонелле бороться с иммунной системой или уклоняться от нее

Исследователи из Университета Иллинойса в Чикаго обнаружили молекулярный регулятор, который позволяет бактериям сальмонеллы переключаться с активного вызывания болезни на скрытое существование в хроническом, но бессимптомном состоянии, называемом биопленкой.

Их результаты опубликованы в онлайн-журнале eLife.

Биопленки прикрепляются к поверхностям в организме, таким как бронхи или искусственные суставы, часто не вызывая болезни. Но они могут быть резервуаром бактерий, которые отделяются и вызывают заболевание или заражают новых хозяев. Биопленки устойчивы к защитным силам организма и антибиотикам, потому что их плотная структура оставляет мало площади поверхности для воздействия лекарств. Многие патогенные бактерии способны переключаться из инфекционного состояния в спящее как стратегию выживания внутри своих хозяев.

Линда Кенни, профессор микробиологии и иммунологии в Медицинском колледже UIC и ведущий автор исследования, изучала, как сальмонелла выживает внутри иммунных клеток, называемых макрофагами. Эти белые кровяные тельца патрулируют организм и поглощают встречающиеся вирусы и бактерии. Они заключают свою добычу в пузырь, называемый вакуолью, который защищает их от захватчика, пока его не удастся уничтожить.

Макрофаги переваривают свою добычу, когда кислотность внутри вакуоли падает в ответ на пленника. Но бактерии выработали уникальную защиту, позволяющую им выживать внутри вакуоли и использовать макрофаг как троянского коня для путешествия в другие части тела, незамеченными другими иммунными клетками.

Кенни знала, что тип сальмонеллы, вызывающий брюшной тиф у людей (Salmonella typhi), и его мышиный аналог (Salmonella typhimurium) способны выживать внутри макрофагальных вакуолей. Она заметила, что эти бактерии делают две вещи: внутри вакуоли они формируют своего рода шприц — длинную полую нить для введения в вакуоль множества белков, которые ее изменяют. Они также быстро принимают ту же кислотность, что и вакуоль.

"Эти две защиты вместе позволяют сальмонелле выживать и размножаться в суровых условиях вакуоли", — сказала Кенни.

Дальнейшие эксперименты показали, что именно ощущение и отражение кислотности (pH) вакуоли запускает у сальмонеллы формирование шприца.

"Гены, формирующие шприц и регулирующие pH, получают сигнал включиться из-за более низкого pH внутри вакуоли", — сказала Кенни.

Но эти же сальмонеллы, приспособленные выживать во враждебной среде внутри макрофагальной вакуоли, также могли существовать свободно в теле хозяина — в виде биопленок.

"Я хотела узнать, как сальмонелла 'решает' выбрать один из этих двух совершенно разных образов жизни", — сказала Кенни.

Изучая S. typhimurium, Кенни обнаружила, что молекулярным переключателем является бактериальная молекула SsrB. Когда макрофагальная вакуоль начинает закисляться, SsrB активируется и включает гены, необходимые для формирования шприца и регулировки pH. Когда сальмонелла живет вне вакуоли, где уровни pH нейтральны, SsrB вместо этого включает гены для липких белков в мембране, которые помогают бактериям связываться друг с другом, образуя биопленки.

Кенни сказала, что многие болезнетворные сальмонеллы эволюционировали из безвредных штаммов отчасти за счет приобретения новых генов от других микробов в процессе, называемом горизонтальным переносом генов.

"Сальмонелла приобрела свои гены, регулирующие pH и формирующие шприц, таким же образом, как и переключатель, который их включает и выключает — SsrB. Режим по умолчанию, или их предковая программа, диктует создание биопленок, отсутствие болезни и выживание достаточно долго, чтобы заразить новых хозяев при возможности. Новые гены позволяют ей пережить главную защиту хозяина — закисляющую макрофагальную вакуоль".

Понимание того, как бактерии переключаются из болезнетворного состояния в состояние биопленки, может помочь ученым разработать противораковые препараты, которые способствуют образованию биопленок на опухолях, сказала Кенни.

"Когда сальмонелла образует биопленки на опухолях, она высвобождает TNF-альфа — мощную противоопухолевую молекулу. Если мы сможем лучше контролировать формирование биопленок, мы сможем направлять их к опухолям для терапии рака".