РНК-белковая сеть может объяснить, почему меланома растет активнее

При пятилетней выживаемости около 30% для пациентов с отдаленными метастазами, кожная меланома является основной причиной смертей от рака кожи. Главные причины низкой выживаемости — ограниченные варианты лечения для пациентов без мутации BRAF, а также внутренняя и приобретенная устойчивость к существующим терапиям. Поэтому критически важно разрабатывать новые стратегии для уничтожения резистентных клеток.

Коллаборация ученых из KU Leuven (Бельгия) и Токийского университета сельского хозяйства и технологий (TUAT, Япония) выявила новый способ борьбы с меланомой. Они сообщают, что специфичная для меланомы длинная некодирующая РНК, названная SAMMSON, взаимодействует с белком CARF, чтобы координировать синтез белка как в цитозоле, так и в митохондриях клеток меланомы. Этот механизм обеспечивает поддержание протеостаза во время роста клетки, избегая индукции клеточной смерти.

• Роль SAMMSON: Длинная некодирующая РНК SAMMSON экспрессируется у подавляющего большинства (>90%) пациентов с меланомой и не обнаруживается в нормальных тканях взрослых. В меланоме SAMMSON необходим для правильной локализации белка p32 в митохондриях, где тот важен для биогенеза рибосом и синтеза белка.
• Роль CARF: Белок CARF, присутствующий в нуклеоплазме, косвенно снижает синтез рибосом в ядрышке, напрямую связываясь с белком XRN2. В ядрышке XRN2 действует как фермент, усиливающий синтез рибосом, но его активность и локализация регулируются CARF, связывание с которым удерживает XRN2 вдали от ядрышка.

Эти независимые наблюдения были связаны, когда выяснилось, что SAMMSON связывается с CARF. Это открытие привело к международному сотрудничеству и публикации в журнале Nature Structural & Molecular Biology.

Обнаруженный механизм:

1. В клетках меланомы часть CARF перемещается в цитоплазму, где взаимодействует с p32 зависимым от SAMMSON образом.
2. Высвобожденный из связи с CARF, белок XRN2 перемещается из нуклеоплазмы в ядрышко, где стимулирует биогенез рибосом.
3. Одновременно комплекс CARF-SAMMSON-p32 перемещается в митохондрии и усиливает синтез митохондриальных рибосом.

Вывод: В клетках меланомы SAMMSON согласованно увеличивает синтез рибосом в ядрышке и митохондриях. Клетки имеют механизм, который чувствует аномалию, если синтез рибосом нарушен только в одном из этих компартментов, и индуцирует гибель клетки. Однако, когда этот процесс нарушен в обоих компартментах одновременно, клетка не может распознать повреждение. Таким образом, взламывая оба аппарата биогенеза рибосом согласованно, SAMMSON делает клетку нечувствительной к повреждению и способствует росту меланомы.

Следовательно, вещество, ингибирующее SAMMSON или/и CARF, может стать новым терапевтическим средством против меланомы.