Новый метод рентгеновского рассеяния выявляет мишени для разработки антибиотиков
Исследователи из City St George's, University of London, применили новый метод сверхвысокоточного рентгеновского рассеяния, чтобы определить местоположение и идентичность ионов металлов в бактериях, которые критически важны для оптимального действия антибиотиков.
Многие бактерии производят фермент топоизомераза IV, который распутывает и разделяет вновь реплицированную ДНК, позволяя клеткам делиться и размножаться.
Антибактериальные препараты фторхинолоны (например, делафлоксацин) «находят» ионы магния и связываются с этим комплексом. Связываясь, препарат блокирует работу топоизомеразы, что в итоге предотвращает размножение бактериальных клеток.
Используя рентгеновские лучи с двумя определёнными энергиями, команда установила точное местоположение ионов магния, связанных с препаратом и ферментом, а также впервые в мире идентифицировала присутствие ионов калия и хлора в ферментном комплексе.
Исследование, опубликованное в Proceedings of the National Academy of Sciences, было проведено под руководством профессора Марка Фишера в сотрудничестве с учёными из Imperial и Diamond Light Source.
«Многие ферменты и важные препараты, убивающие бактерии, зависят от ионов металлов. Наш прорыв с использованием рентгеновского рассеяния раскрыл идентичность и местоположение ионов металлов точнее, чем когда-либо, и должен стать трамплином для новых достижений в энзимологии и разработке лекарств», — сказал профессор Фишер.
Метод исследует количество энергии, производимой ионами металлов при воздействии рентгеновского луча. Изменение высвобождаемой энергии при использовании лучей разной энергии раскрывает идентичность различных ионов металлов и их местоположение в биологических структурах.
На синхротроне Diamond Light Source рентгеновские лучи на линии I23 позволили получить новые данные о комплексе делафлоксацина с топоизомеразой IV у Streptococcus pneumoniae — основной причины внебольничной пневмонии, а также менингита и сепсиса.
Пневмококковая пневмония распространена среди детей и пожилых и является причиной около 1 миллиона смертей в год среди детей до 5 лет во всём мире.
«Это более глубокое понимание фторхинолонов, их мишеней-топоизомераз и роли ионов магния, калия и хлора, мы надеемся, поможет в разработке препаратов для борьбы с растущей проблемой лекарственной устойчивости», — добавил профессор Фишер.
Работа стала результатом длительного сотрудничества со структурным биологом и со-руководителем исследования профессором Марком Сандерсоном из Imperial.
«Это исследование было бы невозможно без объединения групп из City St George's, Imperial и синхротрона Diamond с сильно различающимся опытом для решения ключевых вопросов о каталитической и структурной роли ионов в ДНК-топоизомеразах», — сказал Сандерсон.