Синхротронное рентгеновское излучение помогло найти перспективного кандидата в борьбе с устойчивостью к антибиотикам
Команда под руководством Джеймса Фрейзера из Калифорнийского университета в Сан-Франциско разработала соединение, которое может восстановить эффективность класса антибиотиков — стрептограминов.
Для этого исследователи использовали яркое рентгеновское излучение на Stanford Synchrotron Radiation Lightsource (SSRL) и Advanced Light Source (ALS), чтобы изучить молекулярные структуры и взаимодействия между кандидатными соединениями и бактериями. Результаты опубликованы в Structure.
«Это открытие — важный шаг в борьбе с устойчивостью к антибиотикам. Используя интенсивные рентгеновские пучки на синхротронах, группа Фрейзера выявила ранее скрытые сайты связывания, которые предлагают перспективный путь для ингибирования бактериального фермента, делающего антибиотики менее эффективными», — сказала Айна Коэн, директор отдела структурной молекулярной биологии SSRL.
Поиск с помощью мощного рентгеновского излучения
Стрептограмины связываются с рибосомой бактерии, нарушая синтез белка. Однако некоторые мультирезистентные грамположительные бактерии (вызывающие, например, инфекции крови) выработали белок Virginiamycin acetyl transferase D (VatD), который мешает этому связыванию.
Цель команды — создать препарат, блокирующий способность VatD к действию. Первый шаг — найти небольшие молекулярные фрагменты, которые могли бы связываться с VatD и служить основой для ингибиторов.
Используя библиотеки химических соединений, Пооджа Астхана, постдок в лаборатории Фрейзера и ведущий автор статьи, «замачивала» каждого кандидата в кристалл VatD, чтобы позволить им взаимодействовать. Рентгеновская кристаллография на SSRL и ALS с высоким разрешением помогла определить, связывается ли кандидат с целевым сайтом белка.
Более 30 фрагментов связались. Затем к ним добавляли другие химические группы для усиления связывания с VatD. После создания и тестирования примерно 70 таких соединений было найдено одно, показавшее умеренную активность.
«Я была и взволнована, и немного удивлена, когда мы получили "попадание". После всех раундов скрининга и оптимизации увидеть соединение, которое отвечало всем критериям, было вознаграждающе», — сказала Астхана.
Следующим шагом команда попытается усилить ингибирующую активность этого соединения, внося небольшие изменения в его структуру.
«Эта работа показывает, что мы можем использовать SSRL для быстрого получения отправных точек для ингибиторов, которые могли бы потенцировать класс стрептограминовых антибиотиков. При дальнейшей разработке ингибиторы на основе этих каркасов могут позволить использовать стрептограминовые антибиотики в клинических и сельскохозяйственных условиях, где устойчивость к антибиотикам в настоящее время делает стрептограмины и другие классы антибиотиков неэффективными», — сказал Фрейзер.