Учёные расшифровали новые молекулярные механизмы регенерации тканей

Исследование, опубликованное в The EMBO Journal, открывает новые перспективы для понимания молекулярных механизмов, важных для регенеративной медицины.

Работа посвящена фактору некроза опухоли-α (TNF-α) и его рецепторам TNFR — ключевым молекулам в биомедицине, участвующим в развитии множества заболеваний, включая ожирение при сахарном диабете 2-го типа, воспалительные заболевания кишечника и некоторые виды рака.

Исследование возглавил профессор Флоренси Серрас с факультета биологии и Института биомедицины Университета Барселоны (IBUB). В работе также участвовали эксперты из Института исследований биоразнообразия UB (IRBIO), Центра геномной регуляции (CRG) и Института биомедицинских исследований Августа Пи и Суньера (IDIBAPS).

Результаты показывают, что фактор некроза опухоли-α (TNF-α) — белок, модулирующий клеточную активность, — имеет два рецептора TNFR, которые могут выполнять совершенно противоположные функции в ответ на повреждение биологической ткани. Один рецептор усиливает выживаемость и регенерацию клеток, а другой может способствовать их гибели.

Исследование, проведённое на модельном организме Drosophila melanogaster, может способствовать разработке агонистов и антагонистов рецепторов TNFR для стимуляции регенерации эпителиальных тканей у пациентов с тяжёлыми ожогами, воспалительными заболеваниями кишечника и некоторыми видами рака.

Drosophila: модель для изучения болезней человека

Связь между клетками — ключевой процесс в развитии и физиологии организмов. Один из её путей — секреция молекул, например, фактора некроза опухоли (TNF-α), которые выполняют специфические функции в клетках, тканях и органах.

В геноме млекопитающих 19 молекул TNF и 29 рецепторов TNFR, что усложняет их изучение у человека. Однако у организма D. melanogaster есть только один фактор некроза опухоли (Eiger, Egr) и всего два рецептора TNFR: Grindelwald (Grnd) и Wengen (Wgn).

«Благодаря этой простоте и множеству генетических инструментов для Drosophila, мы смогли использовать этот модельный организм для изучения регуляции и функции TNF-α/TNFR», — объясняет Серрас.

Рецепторы с противоположными функциями

Исследование предоставляет доказательства различных и противоположных функций рецепторов TNFR Grnd и Wgn:

  • Рецептор Grnd способствует гибели клеток (апоптозу) для удаления повреждённых клеток через сигнальный путь TRAF2-dTAK1-JNK, зависящий от TNF-α Egr.
  • Рецептор Wgn способствует выживанию и регенерации клеток, чтобы поддерживать ткани в здоровом состоянии, через сигнальный путь TRAF1-Ask1-p38, без необходимости в TNF-α Egr.

Первому рецептору для активации нужен лиганд, а второй может активироваться без взаимодействия с ним. Таким образом, механизмы коммуникации TNFR должны создавать баланс между активностями разных рецепторов, молекулярными сигналами и их зависимостью (или независимостью) от лиганда (TNF-α).

Повреждённые клетки посылают молекулярные сигналы здоровым клеткам

Когда клетка погибает или повреждена, она сообщает об этом здоровым клеткам, чтобы заменить нерабочую клетку новой и инициировать регенерацию ткани. Исследование описывает, как умирающие клетки высвобождают активные формы кислорода (ROS), которые улавливаются функциональными клетками в их окружении для запуска процесса регенерации поражённой ткани.

В патологической ситуации или при повреждении ткани оба рецептора демонстрируют разные ответы:

  1. Поражённая ткань производит TNF-α Egr, который связывается с Grnd на мембране. Это приводит к его интернализации и запуску апоптоза.
  2. Одновременно эти клетки производят ROS, которые распространяются и достигают здоровых клеток как сигнал тревоги о повреждении ткани.
  3. Сигнал ROS активирует Wgn в здоровых клетках напрямую, без Egr, и запускает сигнальный путь, способствующий выживанию, защите и регенерации ткани.

Результаты исследования подтверждают модель, в которой ROS из повреждённой ткани могут активировать Wgn-зависимую сигнализацию в окружающих здоровых клетках для стимуляции их регенерации.

С помощью элегантной бинарной системы, позволяющей манипулировать геном в тканеспецифичных доменах, авторы также определили важную роль рецептора TNFR Wgn (но не Grnd) в активации киназы p38. «В здоровых клетках именно p38 будет отвечать за запуск всей генетической машинерии для восстановления ткани», — заключает Серрас.