Как клетки устраняют токсичные повреждения ДНК, связанные с раком и преждевременным старением
Исследователи из Оксфордского университета и Наньянского технологического университета (Сингапур) раскрыли механизм, с помощью которого клетки идентифицируют и устраняют высокотоксичную форму повреждения ДНК, вызывающую рак, нейродегенерацию и преждевременное старение.
Результаты, опубликованные в Nucleic Acids Research, показывают, как сшивки ДНК-белок (DPC) — вредные повреждения ДНК, индуцированные химиотерапией, формальдегидом и УФ-излучением, — распознаются и расщепляются ключевым репаративным ферментом SPRTN.
Исследовательская группа обнаружила новую область внутри SPRTN, которая позволяет ему селективно нацеливаться на DPC-лезии, увеличивая свою репаративную активность в 67 раз, не повреждая окружающие структуры.
Работа, возглавляемая Кристияном Рамаданом, имеет важное значение для улучшения терапии рака и здорового старения.
Угроза DPC-лезий
DPC-лезии — это громоздкие повреждения, при которых нежелательные белки присоединяются к ДНК, блокируя процесс копирования ДНК клетки. Если их не устранить, они могут вызвать нейродегенерацию, преждевременное старение и рак.
DPC могут возникать в результате нормального клеточного метаболизма, а также под воздействием химиотерапевтических препаратов, УФ-излучения и таких агентов окружающей среды, как формальдегид (канцероген Группы 1).
SPRTN — это критический фермент, который перемещается вдоль ДНК и расщепляет белки в лезиях, устраняя блокировку.
Открытие домена распознавания повреждений
Исследовательская группа обнаружила специализированную область внутри SPRTN, которая обнаруживает цепи убиквитина — крошечных меток, присоединяющихся к другим белкам. DPC-лезии имеют эти цепи в изобилии.
Распознавание этих меток напрямую направляет SPRTN к DPC-лезиям, вызывая быстрое увеличение его активности для расщепления вредных белковых присоединений.
«В отсутствие цепей убиквитина на DPC, SPRTN медленный и неэффективный, ему требуются часы для устранения повреждений ДНК. Но когда цепи убиквитина присутствуют, способность SPRTN специфически нацеливаться на DPC и расщеплять их усиливается в 67 раз», — сказал профессор Рамадан.
Команда показала, что более длинные цепи значительно ускоряют процесс репарации по сравнению с ситуацией, когда к повреждению ДНК присоединена только одна или две метки убиквитина. Это позволяет SPRTN быстро действовать на DPC, не затрагивая другие белки, лишенные этих меток.
Значение для терапии рака и здорового старения
Мутации в гене SPRTN вызывают синдром Рёйса-Аалфса (RJALS) — редкое состояние, характеризующееся хромосомной нестабильностью, преждевременным старением и высоким риском раннего рака печени. Открытие механизма распознавания SPRTN дает важное понимание естественных защитных механизмов наших клеток.
«Теперь, когда мы знаем, как работает механизм репарации, мы заложили основу для разработки потенциальных способов усиления защитных сил организма против возрастных заболеваний, а также снижения побочных эффектов терапии рака, повреждающей ДНК», — сказал первый автор исследования доктор Вэй Сонг.
Как отметил независимый эксперт доктор Йенс Самол, вовлеченность убиквитина, показанная в исследовании, открывает возможность изучить, могут ли анти-убиквитиновые антитела или ингибиторы убиквитин-протеасомы, такие как бортезомиб, потенциально использоваться в качестве терапевтических опций для преодоления резистентности пациентов с раком к химиотерапевтическим препаратам.
Будущие исследования, включая текущую работу на моделях zebrafish, мышах и человеческих тканях, направлены на валидацию этих выводов и дальнейшее изучение потенциала усиления механизмов репарации DPC.