Механизм регенерации после обширных повреждений решает 50-летнюю загадку
Эпителиальные ткани, выстилающие и покрывающие органы тела, способны отвечать на гибель и разрушение всплеском регенерации — явлением, известным как компенсаторная пролиферация. Его молекулярные основы долгое время оставались неясными.
Новое исследование Института Вейцмана, опубликованное в Nature Communications, показывает, что ферменты, ответственные за клеточное разрушение — каспазы — могут также делать некоторые клетки устойчивыми к смерти, позволяя повреждённой ткани не только восстанавливаться, но и становиться более устойчивой.
К сожалению, этот же механизм может быть захвачен многими типами рака и может объяснять, почему некоторые опухоли рецидивируют в более агрессивной и устойчивой к лечению форме. Результаты открывают пути для терапий, ускоряющих заживление ран и предотвращающих рецидив рака.
Новое понимание регенерации тканей
Повторив классический эксперимент с облучением личинок плодовой мушки ионизирующим излучением, команда под руководством доктора Цлиль Браун смогла детально отследить регенерацию эпителия.
Исследователи обнаружили популяцию клеток, названных DARE-клетками. В них активировалась инициаторная каспаза (запускающая апоптоз), но они выживали после облучения, размножались и восстанавливали повреждённую ткань, восполняя почти половину её объёма за 48 часов.
Была обнаружена и вторая популяция устойчивых к смерти клеток — NARE-клетки, в которых не было активации инициаторной каспазы. Однако без DARE-клеток компенсаторная пролиферация полностью исчезала. Также выяснилось, что умирающие клетки в ткани играют роль в всплеске регенерации — DARE-клетки активировались сигналами от своих умирающих соседей.
Как DARE-клетки сопротивляются гибели
Учёные выяснили, что в DARE-клетках процесс смерти останавливается на этапе активации инициаторной каспазы и не переходит к следующей стадии — активации каспаз-исполнителей.
Ответственным за это оказался белок, действующий как молекулярный мотор, который может привязывать инициаторную каспазу к клеточной мембране, предотвращая её дальнейшую активность. Когда этот моторный белок "заглушали", DARE-клетки погибали, а регенерация ткани нарушалась. Гиперактивация этого же белка ранее связывалась с ростом раковых опухолей.
Последствия для устойчивости рака
Когда ту же ткань облучали во второй раз, количество погибших в первые часы клеток было вдвое меньше, чем после первого облучения, и большинство из них принадлежали к популяции NARE. Потомки DARE-клеток оказались исключительно устойчивыми — в 7 раз более устойчивыми к гибели, чем клетки исходной ткани. Это может объяснять, почему рецидивирующие опухоли становятся более устойчивыми после облучения.
Баланс между регенерацией и избыточным ростом
Исследователи раскрыли механизм предотвращения неконтролируемого роста во время восстановления ткани после повреждения. DARE-клетки способствуют росту соседних NARE-клеток, по-видимому, выделяя сигналы роста. В свою очередь, NARE-клетки выделяют сигналы, подавляющие рост DARE-клеток. Таким образом, обнаружена петля отрицательной обратной связи между двумя популяциями клеток, предотвращающая избыточный рост.
Полученные на модели мухи знания могут быть переведены в понимание механизмов, балансирующих рост и обеспечивающих устойчивость к гибели в тканях человека. Многие традиционные методы лечения рака направлены на то, чтобы заставить клетки самоуничтожиться путём апоптоза. Новые результаты прокладывают путь к пониманию того, почему такие методы лечения иногда терпят неудачу и как их можно улучшить.