Как некротические клетки способствуют регенерации тканей

Исследователи выяснили новые детали о восстановлении тканей после повреждения и преждевременной гибели клеток.

Исследование на плодовых мушках, впервые опубликованное в eLife как рецензируемый препринт, описывает фундаментальное открытие с убедительными доказательствами ранее неизвестного механизма, с помощью которого умирающие (некротические) клетки способствуют регенерации тканей. Результаты показывают, что эти клетки посылают сигналы для производства других типов клеток, участвующих в контроле естественной гибели клеток и воспаления. Это может иметь значение для заживления ран и регенерации тканей.

Клетки могут гибнуть двумя путями:

• Апоптоз — запрограммированная гибель ненужных клеток в процессе развития.
• Некроз — преждевременная гибель из-за травмы, инфекции и других факторов. При этом целостность клеточной мембраны нарушается, содержимое клетки высвобождается, вызывая сильный воспалительный ответ.

«Мало что известно о некрозе и его влиянии на окружающие здоровые ткани при заживлении ран», — говорит ведущий автор Робин Харрис из Университета штата Аризона (США). — Наша лаборатория ранее обнаружила феномен Necrosis-induced Apoptosis (NiA): клетки на расстоянии от места повреждения сигнализируют об увеличении активности ферментов каспаз, играющих ключевую роль в регулируемой гибели клеток. Этот процесс жизненно важен для регенерации».

Ход исследования и ключевые результаты

Исследование проводилось на генетически модифицированных линиях Drosophila melanogaster с фокусом на имагинальном диске крыла — скоплении клеток-предшественников крыла у личинок.

1. Локализация NiA: NiA возникает в латеральной части зачатка крыла («сумке») при начале некроза в его дистальной части. Способность к NiA отражает неравномерный регенеративный потенциал диска: NiA происходит в основном в высокорегенеративной «сумке» крыла.
2. Роль в пролиферации: Ранее было показано, что появление NiA совпадает с локальной пролиферацией клеток через 18–24 часа после некротического повреждения. Новые данные показали, что регенеративная пролиферация продолжает нарастать вплоть до 36 и 48 часов после травмы.
3. Обнаружение NiCP-клеток: Оказалось, что часть клеток NiA выживает после активации каспаз и сохраняется на поздних стадиях регенерации (до 64 часов). Эту популяцию назвали Necrosis-induced Caspase Positive (NiCP) клетками.
4. Ключевая роль каспазы Dronc: Исследования выявили важную роль инициаторной каспазы Dronc в NiCP-клетках для стимуляции поздней пролиферации и последующей регенерации. Эта функция Dronc, по-видимому, осуществляется через механизм, отличный от известного Apoptosis-induced Proliferation (AiP), так как не зависит от регулятора DIAP1 и не связана с ферментом JNK и активными формами кислорода.

Выводы и перспективы

Авторы предлагают модель, согласно которой некротическое повреждение индуцирует активность каспаз в клетках на расстоянии от травмы. Часть этих клеток подвергается JNK-независимому апоптозу (NiA), а другие выживают и через новую неапоптотическую функцию Dronc в NiCP-клетках способствуют пролиферации и регенерации.

«Наши результаты укрепляют идею о том, что роль каспаз в восстановлении тканей изучена далеко не полностью, — заключает Робин Харрис. — Пока что они раскрывают важный генетический ответ на гибель клеток, который потенциально можно использовать для усиления регенерации некротических ран».