Как изменяющий форму рецептор влияет на рост клеток
Химики из MIT обнаружили, как рецептор эпидермального фактора роста (EGFR) меняет свою форму при связывании с мишенью, и как эти изменения запускают рост и деление клеток.
EGFR — рецептор на поверхности клеток, который сверхэкспрессирован при многих типах рака и является мишенью ряда препаратов. Опухоли часто вырабатывают устойчивость к этим лекарствам. Более глубокое понимание механизма работы рецептора может помочь в разработке препаратов, способных её обойти.
Изменение формы рецептора
Рецептор EGFR состоит из:
- Внеклеточной части, связывающейся с лигандом (например, EGF).
- Трансмембранного участка (одна альфа-спираль).
- Внутриклеточной части, взаимодействующей с механизмами роста клетки.
Используя нанодиски для имитации клеточной мембраны и метод FRET (флуоресцентный резонансный перенос энергии), исследователи обнаружили, что связывание EGF вызывает масштабное изменение конформации рецептора. Это удивительно, так как обычно для таких изменений требуется взаимодействие нескольких трансмембранных спиралей, а у EGFR — всего одна.
Молекулярное моделирование
Моделирование методом молекулярной динамики показало:
- Без лиганда: внеклеточный сегмент лежит плоско на мембране. Это наклоняет трансмембранный участок и притягивает внутриклеточную часть к мембране, блокируя её взаимодействие с сигнальными путями роста.
- При связывании EGF: внеклеточный сегмент встаёт вертикально. Это высвобождает внутриклеточную область, делая её доступной для активации путей роста.
Моделирование также выявило, что ключевую роль играют положительно заряженные аминокислоты во внутриклеточном сегменте. Их мутация (замена на нейтральные) отменяла активацию рецептора лигандом.
Исследование также показало, что препарат цетуксимаб предотвращает это конформационное изменение. Понимание механизма реакции EGFR на разные лиганды может помочь в разработке новых, более эффективных противоопухолевых препаратов.