Структура ключевого белка репликации ДНК определена
Исследовательская группа под руководством учёных из Медицинской школы Икан на горе Синай (ISMMS) определила трёхмерную структуру ключевого белка, который помогает повреждённой клеточной ДНК восстанавливаться. По мнению исследователей, знание химической структуры белка, вероятно, поможет разработчикам лекарств создать новые противораковые агенты.
Исследование, опубликованное 21 октября в журнале Science Advances, проводилось командой из нескольких институтов, которая работала более двух лет, чтобы расшифровать необычную конфигурацию белка PrimPol, функция которого была открыта в 2013 году. PrimPol используется в клетках, когда обычные репарационные белки сталкиваются с повреждёнными участками ДНК, часто вызванными противораковыми химиотерапевтическими препаратами. Этот белок может "перепрыгивать" через повреждение, чтобы спасти репликацию ДНК, говорит старший исследователь проекта, профессор фармакологических и онкологических наук ISMMS, доктор философии Анил К. Аггарвал.
"PrimPol может противодействовать противораковому действию распространённых химиотерапевтических агентов, таких как цисплатин. Подавляя PrimPol, мы полагаем, что сможем повысить эффективность химиотерапевтических агентов при лечении многих видов рака", — говорит он.
Повреждения ДНК происходят постоянно — более 100 000 событий случаются в каждой человеческой клетке ежедневно. PrimPol необходим клетке для репарации повреждений ДНК, но иногда это может быть не на пользу индивидууму, как в случае устойчивости к химиотерапевтическим агентам, говорит соавтор исследования, доцент фармакологических наук ISMMS, доктор философии Ольга Речкоблит.
Основные этапы репликации ДНК известны. Первый шаг включает разделение переплетённой двойной спирали ДНК, создавая Y-образную структуру, известную как репликационная вилка. Эти две цепи служат матрицами для создания новых цепей ДНК. Короткий фрагмент РНК, известный как праймер (синтезируемый праймазным ферментом), служит отправной точкой для синтеза новой ДНК.
"Считалось, что активность ДНК-полимеразы и праймазы в человеческих клетках — это прерогатива отдельных ферментов. Затем был открыт PrimPol, и понимание репликации ДНК кардинально изменилось. Обнаружилось, что PrimPol способен как перезапускать, так и осуществлять синтез ДНК после остановки репликации", — говорит доктор Речкоблит.
Хотя учёные были взволнованы открытием фермента, они не понимали, как он работает. Доктора Аггарвал и Речкоблит организовали команду исследователей из Корнеллского университета в Нью-Йорке, Национальной лаборатории Аргонн в Иллинойсе и Медицинского отделения Техасского университета в Галвестоне, чтобы это выяснить.
"Поскольку трёхмерная структура фермента настолько отличается от структуры других ДНК-полимераз, для её выяснения потребовались совместные усилия группы", — говорит доктор Аггарвал.
Клинические последствия очевидны, говорит доктор Речкоблит.
"Многие химиотерапевтические агенты убивают раковые клетки, повреждая их ДНК и предотвращая завершение репликации ДНК. PrimPol, с другой стороны, способствует прогрессу репликации и, следовательно, выживанию клеток", — говорит она. "Знание структуры PrimPol, описанной в текущем исследовании, бесценно для разработки ингибитора этого фермента в качестве будущей терапии рака".
"Идея заключается в том, что пациенту можно было бы давать ингибитор PrimPol — агент, отключающий эту умную машину, — одновременно с химиотерапией, чтобы раковые клетки не могли восстановить смертельное повреждение, наносимое химиотерапией", — говорит она.