Учёные совершили путешествие по микротрубочкам клеток мозга

В новом исследовании учёные из Национальных институтов здоровья (NIH) на молекулярном уровне изучили микротрубочки — полые цилиндры внутри клеток мозга, которые служат скелетом и внутренними «дорогами». Они наблюдали, как белок тубулин-ацетилтрансфераза (TAT) метит внутреннюю часть микротрубочек. Результаты, опубликованные в журнале Cell, дают ответ на давние вопросы о механизме работы TAT и подсказки о том, почему это важно для здоровья мозга.

Микротрубочки постоянно маркируются белками клетки для обозначения их специализированных функций, подобно тому, как дороги помечаются для быстрого или медленного движения или для ремонта. TAT покрывает определённые участки внутри микротрубочек химической группой — ацетилом. Как именно различные метки добавляются к сети клеточных микротрубочек, оставалось загадкой. Последние данные свидетельствуют, что проблемы с маркировкой микротрубочек могут приводить к некоторым формам рака и расстройствам нервной системы, включая болезнь Альцгеймера, а также связаны с редким заболеванием, вызывающим слепоту, и синдромом Жубера — редким нарушением развития мозга.

Микротрубочки есть во всех клетках организма. Они собираются как строительные блоки из белка тубулина: сначала блоки тубулина выстраиваются в длинные нити, затем нити располагаются бок о бок, образуя лист, который, достигнув определённой ширины, замыкается в цилиндр. TAT присоединяет ацетильную группу к альфа-тубулину — субъединице белка тубулина.

Одни микротрубочки недолговечны и могут быстро менять длину, добавляя или удаляя фрагменты тубулина с одного конца, другие остаются неизменными дольше. Различение этих типов может помогать клеткам функционировать правильно. Например, клетки могут отправлять грузы по стабильным микротрубочкам, избегая тех, что перестраиваются. Клетки, по-видимому, используют различные химические метки для обозначения стабильности микротрубочек.

Высокий уровень маркировки микротрубочек уникален для нервных клеток и может быть причиной их сложной формы, позволяющей устанавливать разветвлённые связи в мозге.

Десятилетиями учёные знали, что внутренняя часть долгоживущих микротрубочек часто помечена ацетильными группами с помощью TAT. Изменения в ацетилировании могут влиять на здоровье нервных клеток. Некоторые исследования показали, что блокирование этого типа маркировки приводит к дефектам нервов, аномалиям мозга или дегенерации нервных волокон. С момента открытия ацетилирования микротрубочек учёные ломали голову над тем, как TAT получает доступ внутрь микротрубочек и как происходит реакция маркировки.

Чтобы наблюдать за работой TAT, исследователи сняли высокоразрешающие «фильмы» о взаимодействии отдельных молекул TAT с микротрубочками в реальном времени. Они увидели, что TAT «скользит» внутри микротрубочек и, хотя может быстро находить сайты ацетилирования, сам процесс добавления метки происходит очень медленно.

В целом реакции маркировки работают по принципу «ключ-замок»: чем лучше ключ подходит, тем быстрее откроется замок. Скорость реакции определяется тем, насколько хорошо молекулы TAT подходят к сайтам маркировки.

Команда проверила эту идею с помощью метода рентгеновской кристаллографии, чтобы увидеть, как атомы молекул TAT взаимодействуют с сайтами ацетилирования на молекулах тубулина. Результаты показали, что TAT плохо подходит к этим сайтам.

Это может помогать клеткам идентифицировать микротрубочки, которые им нужно быстро изменить по форме, или те, по которым следует отправлять грузы. Дальнейшие исследования могут помочь понять, как маркировка микротрубочек влияет на нервные клетки в норме и при патологии.