Молекулярные ножницы стабилизируют цитоскелет клетки

Исследователи из Института Пауля Шеррера PSI в Виллигене (Швейцария) впервые расшифровали структуру важных ферментов в человеческих клетках, которые модифицируют основные строительные блоки клеточного цитоскелета. Это открывает недостающую часть цикла, регулирующего сборку или разборку опорных элементов клетки. Изучаемые ферменты работают как молекулярные ножницы и могут быть вовлечены в развитие заболеваний, например, рака и болезней нервной системы. Расшифровка их структуры даёт подходы для разработки специфических ингибиторов и, возможно, новых методов терапии. Детальные данные о структуре ферментов были получены с помощью источника синхротронного излучения Swiss Light Source SLS. Результаты опубликованы в журнале Nature Structural & Molecular Biology.

Микротрубочки придают клеткам форму, играют решающую роль в делении клеток и помогают транспортировать вещества. Их функции настолько важны для жизни, что они присутствуют в клетках всех растений, животных и людей. Микротрубочки могут достигать длины в несколько микрометров (примерно толщина человеческого волоса).

Трубчатая структура микротрубочек состоит из регулярного расположения двух строительных блоков — α-тубулина и β-тубулина. В здоровой клетке новые микротрубочки постоянно образуются из этих блоков и снова разрушаются. Этот процесс регулируется многочисленными механизмами, один из которых — тубулин-тирозиновый цикл. Аминокислота тирозин либо присоединяется к α-тубулину, либо отрезается от него.

Ферменты, присоединяющие тирозин к α-тубулину, известны давно. Без них нервные клетки не могут правильно соединяться в мозге. Ферменты, удаляющие тирозин с α-тубулина, — вазохибины — были идентифицированы только в 2017 году.

Изучение молекулярных ножниц в действии

Отрезание тирозина от α-тубулина обычно стабилизирует микротрубочки. Без тирозина микротрубочки могут оставаться целыми несколько часов, тогда как микротрубочки с тирозином обычно разрушаются через несколько минут.

Исследователи PSI сообщают о точной структуре двух вазохибинов и о том, как эти ферменты удаляют тирозин с α-тубулина. Для этого вазохибины формируют в своей молекулярной структуре бороздку, которая идеально подходит к тирозинсодержащему концу α-тубулина. Чтобы этот активный центр точно соответствовал своей цели, ферменту также нужен активатор — малый вазохибин-связывающий белок. Ранее этот белок был известен только как стабилизатор вазохибинов, но не как стимулятор ферментативной реакции. Точный структурный анализ активного центра также показывает, как должны выглядеть ингибиторы, чтобы подавлять активность вазохибинов.

Ещё один неожиданный результат: если подавить активность вазохибинов, возникают нарушения в развитии нервных клеток и их соединений, аналогичные тем, что наблюдаются при отсутствии их противоположности — фермента, присоединяющего тирозин к α-тубулину. «Тонкий баланс между микротрубочками с тирозином и без него — ключ к нормальному формированию нейронов», — заявил Мишель Штайнмец, руководитель Лаборатории биомолекулярных исследований PSI. «Наши результаты проясняют структурную основу дегирозинирования тубулина и подтверждают важность этого процесса для развития нейронов».

Возможный путь к новым методам терапии

Поскольку микротрубочки участвуют во многих других жизненно важных процессах в организме, помимо правильного развития нейрональных тканей, их исследование открывает новые возможности для медицины. Например, микротрубочки играют важную роль в росте опухолей и поддержании здоровья нейронов. «Расшифровав структуру вазохибинов в комплексе с ингибиторами, мы, возможно, сможем разработать новые типы лекарств против заболеваний, связанных с нарушением тирозинирования тубулина, таких как некоторые виды рака или, возможно, расстройства мозга», — сказал Штайнмец.

Структурная расшифровка вазохибинов позволила впервые детально описать полный тубулин-тирозиновый цикл. «Это даёт нам совершенно новые возможности для терапевтического вмешательства в этот цикл и разработки для него новых активных веществ», — говорит биохимик PSI и один из первых авторов исследования Сон Рюль Чой.

Для расшифровки структуры вазохибинов исследователи использовали Swiss Light Source SLS. «Нам удалось завершить структурную работу примерно за пять месяцев, — сказал Чой. — Это было возможно только потому, что здесь, в PSI, у нас есть вся необходимая экспертиза и инфраструктура в одном месте».